charge синдром что это такое
Charge синдром что это такое
Сотрудниками «Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета» приводятся данные литературы и описание клинического наблюдения CHARGE-синдрома с аутосомно-доминантным типом наследования у ребенка 3 лет 7 мес.
Особенность представляемого клинического случая состоит в ранней диагностике CHARGE-синдрома.
CHARGE-синдром (OMIM 214800) обусловлен мутациями в гене CHD7 (локус 8q12.2), который кодирует ДНК-связывающий белок 7 хромодоменной геликазы (Chromodomain Helicase DNA binding protein 7). В литературе описан фенотип, вызванный мутацией в гене семафорин-3E
(SEMA3E; 608166) в хромосоме 7q21. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, чаще встречается спорадически, так как связан с мутациями, возникающими de novo. Распространенность CHARGE-синдрома в детской популяции 1 : 12 000.
Название синдрома – аббревиатура, образованная от терминов, означающих характерные аномалии развития: – «C» (coloboma) – одно- или двусторонняя колобома радужки, сетчатки, сосудистой оболочки, диска зрительного нерва с микрофтальмией или без таковой; – «H» (heart defects) – аномалии сердечно-сосудистой системы; – «A» (atresia of choanae) – одно- или двусторонняя атрезия либо стеноз хоан; – «R» (retardation of growth and development) – дефицит роста, отставание в развитии; – «G» (genital anomalies) – аномалии половых органов; – «E» (ear abnormalities and sensorineural hearing loss) – аномалии органа слуха. CHARGE-синдром характеризуется основными 6 признаками, однако еще более 20 врожденных аномалий могут встречаются в различных вариациях.
Диагноз CHARGE-синдрома ставится при наличии у пациента 4 или 3 основных и 3 второстепенных диагностических характеристик. При наличии одного или 2 основных и нескольких второстепенных признаков диагноз CHARGE-синдрома возможен. Из 4 наблюдаемых детей с редким CHARGE-синдромом приводим клинический случай.
Клиническое наблюдение
Пациент – мальчик И. 3 лет 7 мес. Из анамнеза известно, что ребенок от 2-й беременности, родился в срок с массой тела 3590 г, длиной 55 см. При рождении состояние тяжелое: асфиксия, дыхательная недостаточность III степени. С периода новорожденности ребенок наблюдается неврологом по поводу резидуального поражения ЦНС, псевдобульбарного синдрома, задержки психомоторного развития, пареза лицевого нерва справа. В связи с нарушением глотания при аспирации с 1 мес ребенок находился на зондовом питании (назогастральный зонд) до 1 года. В возрасте 13 мес у ребенка предположена тугоухость, на основании клинических проявлений генетиком предположен CHARGE-синдром. Мальчик с периода новорожденности воспитывается в психоневрологическом доме ребенка.
В 1 год 10 мес ребенок поступил в отделение оториноларингологии клиники СПбГПМУ для сурдологического обследования. При поступлении у пациента выявлена задержка психомоторного и психоречевого развития. Ходить, стоять, сидеть самостоятельно без поддержки не может. Навыков самообслуживания нет. В зондовом питании не нуждается, способен глотать измельченную пищу. Имеется асимметрия лица за счет пареза лицевого нерва справа. Поведенческие реакции на звуковые стимулы в диапазоне речевых частот нестабильные (за счет неврологической симптоматики), отмечаются при интенсивности стимула 80–100 дБ. Речевая продукция представлена гласными звуками. Реакция на обращенную речь отсутствует. Отоскопия: заушные области не изменены, при пальпации и перкуссии безболезненны. Уши гиперэластичные. Наружные слуховые проходы сужены в костных отделах, барабанные перепонки мутные, просвечивает экссудат, опознавательные пункты барабанных перепонок четко не визуализируются. Результаты сурдологического обследования: тимпанометрия справа и слева тип «В» (характерен для экссудативного отита); задержанная, вызванная отоакустическая эмиссия отсутствует слева и справа; отоакустическая эмиссия на частоте продукта искажения (ОАЭПИ) отсутствует слева и справа; коротколатентные стволовые вызванные потенциалы КСВП (CE – Chirp, воздушный телефон): справа, слева более 100 дБ нПС, слева зарегистрирован низкоамплитудный микрофонный потенциал, справа микрофонный потенциал не зарегистрирован. КСВП (CE – Chirp, костный телефон): справа, слева более 50 дБ нПС. Поведенческая аудиометрия – нестабильные реакции в диапазоне речевых частот на тональные стимулы 80–100 дБ нПС, что соответствует IV степени тугоухости (коррелируют с результатами КСВП).
Мальчику проведен курс консервативной терапии с последующим двусторонним шунтированием барабанных перепонок. В результате обследования диагностирована хроническая двусторонняя сенсоневральная тугоухость IV степени, слева по типу слуховой нейропатии. Произведено бинауральное слухопротезирование сверхмощными аппаратами заушного типа; регулярно проводятся занятия со специальным педагогом по развитию речи.
В возрасте 2 лет 1 мес ребенок обследован в специализированной нефрологической клинике СПбГПМУ. При осмотре обращают внимание выраженная асимметрия лица, задержка психоречевого развития, пониженное питание (масса тела 12,2 кг), задержка роста (84,5 см), хроническая белково-энергетическая недостаточность II степени, смешанного генеза. Рост ребенка в 3 года 7 мес 84,5 см, что соответствует 1-му центильному интервалу ребенка 2,5-летнего возраста. Отмечены сколиоз, полифалангия (удвоение ногтевой фаланги) большого пальца левой кисти. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, правое яичко отсутствует, выявлены генитальная гипоплазия, гипоспадия, крипторхизм, микропенис, фимоз.
По данным ультразвукового исследования, объем почек снижен. Констатирована двусторонняя гипоплазия почек. В возрасте 2 года 1 мес у ребенка скорость клубочковой фильтрации по формуле Schwartz составляла 91,4 мл/мин/1,73 м2, в возрасте 3 года 7 мес – 68,8 мл/мин/1,73 м2, что соответствует хронической болезни почек, стадии 2 (ХБП С2).
У пациента диагностирован врожденный порок сердца – открытый аортальный проток, открытое овальное окно, недостаточность кровообращения 0. По данным эхокардиографии определяются открытое овальное окно до 2 мм, открытый аортальный проток диаметром до 3,5 мм. Электрокардиография: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 130 в минуту, электрическая ось сердца отклонена влево, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, синусовая брадиаритмия стоя.
При неврологическом исследовании выявлено резидуально-органическое поражение ЦНС. Диффузная мышечная гипотония. Парез n. facialis справа. Задержка психомоторного, психоречевого развития. Псевдобульбарный синдром. При офтальмологическом исследовании диагностирована колобома сосудистой оболочки и диска зрительного нерва, правостороннее сходящееся косоглазие.
Таким образом, комплексное обследование выявило у ребенка 5 основных и 2 второстепенных критерия диагностики CHARGE-синдрома со стороны органов мочевой и половой систем (двусторонняя гипоплазия почек, гипоплазия гениталий – микро-пенис, крипторхизм, фимоз); сердечно-сосудистой системы (врожденный порок сердца без гемодинамически значимых нарушений); зрительного аппарата (колобома сосудистой оболочки и диска зрительного нерва, правостороннее сходящееся косоглазие); слухового аппарата (аномалия формы ушных раковин, хроническая двусторонняя нейросенсорная тугоухость IV степени, слева по типу слуховой нейропатии, двусторонний экссудативный отит); нервной системы (резидуально-органическое поражение ЦНС, задержка психоречевого развития, парез лицевого нерва справа, асимметрия лица, диффузная мышечная гипотония, псевдобульбарный синдром); костной системы (сколиоз, полифалангия); задержка роста, хроническая белково-энергетическая недостаточность II степени.
Обсуждение
Считают, что наиболее опаснен для жизни пациентов с CHARGE-синдромом период новорожденности. Двусторонняя атрезия хоан вызывает респираторный дистресс-синдром, требующий немедленной реанимации. Односторонняя атрезия хоан может оставаться не диагностированной до тех пор, пока у ребенка не проявится постоянная односторонняя ринорея. В нашем наблюдении у мальчика в настоящее время атрезия хоан не установлена.
Аспирация и нарушения глотания у детей с CHARGE-синдромом в основном являются результатом аномалий IX/X пары черепных нервов, встречается при атрезии хоан или расщеплении неба. Кормление детей сопровождается кашлем, удушьем, носовой регургитацией, аспирированием и/или гастроэзофагеальным рефлюксом. У нашего пациента в первый год жизни отмечались трудности с кормлением и нарушения глотания, обусловленные псевдобульбарным синдромом. В настоящее время сохраняется периодический аспирационный синдром, с которым связаны проблемы с дыханием, в раннем детстве ребенок долгое время получал питание через назогастральный зонд.
Врожденные пороки сердца встречаются у 75 –85% детей с CHARGE-синдромом. У нашего пациента выявлен открытый аортальный проток без нарушения гемодинамики. Колобома определяется у 80% больных. У мальчика выявлена двухсторонняя колобома – ретинальная и диска зрительного нерва, правостороннее сходящееся косоглазие.
Потеря слуха служит наиболее характерным проявлением CHARGE-синдрома. Парез лицевого нерва сочетается с сенсоневральной потерей слуха, что отмечено в нашем наблюдении. Отсутствие или гипоплазия полукружных каналов ухудшает равновесие, способствует задержке двигательной активности детей, что не диагностировано в описываемом клиническом случае.
В 50–60% случаев пациенты имеют генитальную патологию. В нашем наблюдении у мальчика выявлены микропенис, крипторхизм, фимоз.
У 30% пациентов наблюдаются клинодактилия, полидактилия, контрактуры, брахидактилия, гипермобильность, отсутствие ребер и аномальные позвонки, сколиоз. У наблюдаемого пациента выявлены сколиоз, полифалангия большого пальца левой кисти.
При CHARGE-синдроме описаны дисплазия, гипоплазия, агенезия почек, подковообразная почка, гидронефроз уретеронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, дивертикул мочевого пузыря, стеноз уретры с прогрессированием в хроническую болезнь почек, что определяет неблагоприятный прогноз. У представленного нами пациента установлены двусторонняя гипоплазия почек, хроническая болезнь почек стадии 2, что относится к второстепенным признакам синдрома.
Дифференциальная диагностика проводилась с синдромом делеции 22q11.2, папиллоренальным синдромом, синдромами Каллмана (Kallman), Кабукки I тип (Kabuki), Жубера II тип (Joubert) I, кошачьего глаза, брахиооторенальным (BOR), с врожденной атрезией хоан, VACTERL-ассоциацией.
Прогноз заболевания зависит от степени тяжести врожденных аномалий. Поражение органов мочевой системы при CHARGE-синдроме нередко уже в детском возрасте прогрессирует в хроническую болезнь почек.
Заключение
Представлено клиническое наблюдение пациента с CHARGE-синдромом с сочетанными аномалиями развития органов и систем, включающих 5 основных признаков и 2 второстепенных. Особенность данного клинического наблюдения состоит в отсутствии у пациента атрезии хоан.
Выпуск: Российский вестник перинатологии и педиатрии 2020; 65:(1): 116–121.
Левиашвили Ж.Г., Савенкова Н.Д., Горкина О.К., Павлов П.В., Захарова М.Л., Бреусенко Д.В.
Что такое синдром Черджа — Стросса? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Клочковой К. С., терапевта со стажем в 9 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Синдром Чёрджа — Стросса относится у группе системных васкулитов. Это группа патологий, при которых ишемия (снижение кровоснабжения) и некроз (омертвение) тканей возникают из-за воспаления кровеносных сосудов.
Симптомы синдрома Черджа — Стросса
Очень часто при синдроме Чёрджа — Стросса поражается кожа. Причём кожные симптомы могут быть самыми разнообразными: от болезненной пурпуры (скопления крови в тканях, под кожей и слизистыми оболочками) и зуда на нижних конечностях до инфарктов и язв на коже. Но всё же самые частые изменения — это кровоизлияния типа пурпуры и подкожные узелки. С появлением васкулита (воспаления стенок кровеносных сосудов), как правило, приступы бронхиальной астмы уменьшаются или даже купируются, но причины этого неизвестны.
Синдром Чёрджа — Стросса может поражать и сердце, что приводит к нарушению его сократительной способности, нарушению ритма и проводимости. Эозинофилы инфильтрируют (просачиваются) во внутреннюю и среднюю оболочку сердца — эндокард и миокард. Это вызывает эндокардит ( воспаление эндокарда) и рестриктивную кардиомиопатию, которые проявляются нарастающей одышкой и отёками на ногах. Воспаление коронарных сосудов может привести к инфаркту миокарда, а поражение сосочковых мышц — к недостаточности митрального, а иногда и трикуспидального клапанов сердца (также проявляется одышкой и отёками нижних конечностей).
Данный васкулит может поражать и желудочно-кишечный тракт. Пациент при этом почувствует боли в животе, возможно появление диареи. В тяжёлых случаях может развиться перфорация ( образование сквозного отверстия) желудка и кишечника с развитием кровотечения.
Патогенез синдрома Черджа — Стросса
Ведущим в патогенезе эозинофильного гранулематоза является воспаление мелких и средних кровеносных сосудов — артериол, венул, капилляров. Стенки сосудов инфильтрируются нейтрофилами и эозинофилами, в сосудах появляются тромбы и участки кровоизлияний.
У ряда больных (50-70 %) определённую роль в развитии заболевания оказывают антинейтрофильные цитоплазматические антитела (антитела к цитоплазме нейтрофилов — АНЦА, ANCA). Существует две основных гипотезы, которые объясняют роль АНЦА в механизме развития васкулитов.
Первая гипотеза. Из гранул нейтрофилов или из лизосом моноцитов высвобождаются антигенные вещества, которые иммунная система воспринимает как чужеродные. Эти антигены связываются с сосудистой стенкой и образуют иммунные комплексы (комплекс антиген-антитело). Этот комплекс запускает работу системы комплемента — защитных белков, которые участвуют в реализации иммунного ответа организма. Если иммунный комплекс попадает на клетку, белки комплемента разрушают её мембрану. Когда комплексов антитело-антиген в организме становится слишком много, они скапливаются в мелких сосудах (например в коже) и вызывают локальные очаги воспаления.
Классификация и стадии развития синдрома Черджа — Стросса
В зависимости от наличия антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) выделяют два варианта васкулита:
Заболевание, как правило, протекает с последовательной сменой трёх фаз.
Осложнения синдрома Черджа — Стросса
При отсутствии своевременного лечения синдром Чёрджа — Стросса прогрессирует, вызывая осложнения со стороны многих систем организма. Часто присоединяется вторичная инфекция (например, инфекционный эндокардит или инфицированные язвы кожи), что усложняет лечение и ухудшает прогноз для пациента.
При распространении процесса на плевру (серозную оболочку, покрывающую лёгкие) появляется плевральный выпот (свободная жидкость в плевральной полости с повышенным содержанием эозинофилов) и нарастает дыхательная недостаточность. Редко встречается распад инфильтратов в лёгких с образованием полостей, сопровождающийся кровохарканьем.
Со стороны нервной системы — это инсульты и ишемия зрительного нерва (слепота).
Кровоточащая язва желудочно-кишечного тракта может привести к перфорации желудка или кишечника. Эти осложнения могут быть непосредственной причиной смерти больного.
Диагностика синдрома Черджа — Стросса
Кроме этого диагностика синдрома Чёрджа — Стросса основывается на клинико-лабораторных данных и результатах инструментальных исследований. При обследовании пациента прицельное внимание направлено на респираторный тракт. Так как клинические проявления могут быть весьма скудными, необходимо выполнение риноскопии (инструментального исследования носовой полости), ларингоскопии (исследования гортани), компьютерной томографии (КТ) придаточных пазух и лёгких. Рентгенография в данной ситуации не всегда достаточно информативна.
Кроме того, в начале заболевания или при рецидиве часто повышается общий уровень лейкоцитов крови, ускоряется СОЭ, повышается уровень С-реактивного белка (СРБ), уровень общего иммуноглобулина Е (IgE).
Особое внимание в лабораторной диагностике отводят обнаружению АНЦА, так как наличие этих антител позволяет не только выяснить форму васкулита, но и помочь в выборе терапии. При анализе кала выявляют кристаллы Шарко — Лейдена.
Лечение синдрома Черджа — Стросса
Чем быстрее удаётся поставить диагноз и начать лечение, тем больше шансов избежать тяжёлого течения заболевания. Лечением системных васкулитов занимается врач ревматолог в специализированном центре или ревматологическом отделении, при необходимости привлекаются другие специалисты.
Существует две фазы лечения :
При наличии у пациента поражения сердца, полинейропатии, гломерулонефрита, высокой активности заболевания лечение начинают с пульс-терапии. Это активная гормональная (глюкокортикоидная) и цитостатическая терапия циклофосфаном в условиях стационара. Циклофосфан является эффективным иммуносупрессором — средством, подавляющим иммунитет.
При достижении ремиссии дозу глюкокортикоидов постепенно снижают, а цитостатические препараты продолжают принимать от полугода до двух лет, но циклофосфан заменяют на менее токсичные препараты. К ним относят азатиоприн, микофенолата мофетил, лефлуномид.
В случае рецидива заболевания дальнейшее активное лечение проводится по той же схеме. О возможном начале обострения заболевания будет свидетельствовать нарастание уровня эозинофилов крови.
Прогноз. Профилактика
Факторы, которые ухудшают прогноз заболевания:
Так как причина этого васкулита неизвестна, то и профилактика заболевания не проводится. Однако следует избегать факторов, провоцирующих обострение болезни при установленном диагнозе Чёрджа — Стросса: стресс, инсоляция, немотивированный приём медикаментов, курение (в том числе и пассивное), избыточная масса тела.
Семейный случай гипогонадотропного гипогонадизма как проявление синдрома CHARGE
Полный текст:
Аннотация
Синдром CHARGE — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное патологическими изменениями в гене CHD7. Особенностью данного синдрома является выраженный клинический полиморфизм даже среди носителей идентичной мутации. Спектр клинических проявлений варьирует от изолированной задержки полового созревания без необходимости в гормональной заместительной терапии до тяжелых множественных полиорганных пороков развития, требующих мультидисциплинарного терапевтического подхода. Диагноз можно заподозрить на основании сочетания главных и второстепенных критериев, однако окончательная верификация диагноза требует молекулярно-генетического исследования. Точная диагностика необходима не только для выбора корректной тактики ведения пациента, но и для информирования пациентов относительно всех возможных клинических проявлений заболевания, включая репродуктивный потенциал и риски наследования заболевания. Наиболее частым эндокринным отклонением при синдроме CHARGE является изменение гонадотропной функции от позднего пубертата до необратимого вторичного гипогонадотропного гипогонадизма, сочетающегося с нарушением обоняния различной степени выраженности, что обусловлено особенностями экспрессии гена CHD7 в эмбриональном периоде.
В статье представлено клиническое описание семейного варианта синдрома со значимой внутрисемейной вариабельностью клинических проявлений вследствие мутации в гене CHD7.
Ключевые слова
Для цитирования:
Хабибуллина Д.А., Калинченко Н.Ю., Егорова С.В., Васильев Е.В., Петров В.М., Тюльпаков А.Н. Семейный случай гипогонадотропного гипогонадизма как проявление синдрома CHARGE. Проблемы Эндокринологии. 2021;67(3):68-72. https://doi.org/10.14341/probl12748
For citation:
Khabibullina D.A., Kalinchenko N.Yu., Egorova S.V., Vasilyev E.V., Petrov V.M., Tiulpakov A.N. Familial case of hypogonadotropic hypogonadism as the CHARGE syndrome manifestation. Problems of Endocrinology. 2021;67(3):68-72. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12748
АКТУАЛЬНОСТЬ
CHARGE-синдром (OMIM no. 214800) представляет собой редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, в основе которого лежат мутации в гене CHD7. Частота заболеваемости колеблется от 1:12 000 до 1:15 000 новорожденных [1][2].
Термин «CHARGE» — это аббревиатура, описывающая совокупность наиболее часто встречающихся клинических признаков, включающая колобому (Сoloboma), пороки сердца (Heart defects), атрезию/стеноз хоан (Сhoanal atresia), задержку роста и/или развития (Retardation of growth and/or development), пороки развития мочеполовой системы (Genitourinary Malformation) и аномалии развития уха (Ear abnormalities).
Первые клинические описания встречаются в литературе с 1979 г., когда Hitter и соавт. и Hall независимо друг от друга описали фенотипические особенности, присущие синдрому. В 1981 г. Pagon et al. [3] предложили объединить основные клинические проявления в аббревиатуру. В настоящий момент синдром CHARGE считается клиническим диагнозом, основанным на сочетании главных и второстепенных критериев, предложенных Blake и соавт. в 1998 г., а чуть позже расширенных и модифицированных Verloes и соавт. в 2005 г. [4]. Авторами также предложено выделять типичные/атипичные и парциальные формы синдрома (табл. 1).
Таблица 1. Диагностические критерии синдрома CHARGE
Критерии Blake (1998)
Критерии Verloes (2005)
Модифицированные критерии Hale et al. (2016)
Диагноз сомнений не вызывает: 4 больших критерия
или 3 больших + 3 малых (второстепенных).
Диагноз возможен: 1–2 больших критерия и несколько второстепенных
Типичная форма: 3 больших критерия
или 2 больших + 2 малых.
Атипичная форма: 2 больших критерия при отсутствии малых или 1 большой + 2 малых.
Парциальная форма:
2 больших + 1 малый
CHARGE: 2 больших + несколько малых
БОЛЬШИЕ КРИТЕРИИ
•Гипо- или аплазия полуокружных каналов внутреннего уха.
•Дисфункция черепных нервов (преимущественно VII и VIII пары)
•Гипо- или аплазия полуокружных каналов внутреннего уха
•Аномалии уха, включая гипо- или аплазию полуокружных каналов.
•Патогенные варианты гена CHD7
МАЛЫЕ КРИТЕРИИ
•Гипоплазия половых органов.
•Пороки лицевого черепа.
•Дисфункция ромбоэнцефалических структур мозга (ствол/ черепные нервы).
•Дисфункция гипоталамо-гипофизарной оси.
•Мальформации внутреннего/наружного уха.
•Аномалии внутренних органов (сердце, пищевод).
•Дисфункция черепных нервов.
•Структурные аномалии головного мозга.
•Задержка развития/ расстройства интеллекта.
•Дисфункция гипоталамо-гипофизарной оси.
•Аномалии половых и внутренних органов (сердце, пищевод, почки)
В 2004 г. Vissers L.E. и соавт. [5] идентифицировали у пациентов с синдромом CHARGE патологические изменения в гетерозиготном состоянии в гене CHD7 (OMIM no. 608892), установив, таким образом, молекулярно-генетическую основу заболевания.
Благодаря возможности молекулярно-генетической верификации диагноза в литературе все чаще появляются описания синдрома CHARGE, ассоциированного с мутациями в гене CHD7, но без полной клинической картины заболевания, или так называемые атипичные мягкие фенотипы. Более того, отмечена значительная фенотипическая вариабельность даже среди членов одной семьи, имеющих одну и ту же патологическую замену. В связи с чем, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования, наличие патогенного варианта CHD7 у членов одной семьи в сочетании с одним из больших диагностических критериев рекомендовано считать достаточным для подтверждения синдрома CHARGE, что позволяет поставить диагноз пациентам с атипичной или парциальной формой патологии [1][5].
В отечественной литературе описания синдрома CHARGE встречаются крайне редко, с преимущественным акцентом на тактику своевременных хирургических и терапевтических методов лечения врожденных пороков развития, начиная с раннего неонатального периода [6][7].
В статье представлено клиническое описание семейного варианта синдрома со значимой внутрисемейной вариабельностью клинических проявлений — от мягкой формы, характеризующейся изолированным нарушением полового созревания, до типичной формы с полным спектром клинических проявлений в результате дефекта гена CHD7.
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
Пациентка А. впервые поступила в детское отделение ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в возрасте 14 лет с жалобами на задержку полового развития, низкие темпы роста, аносмию. По месту жительства проведено кариотипирование — кариотип 46,XX. Ребенок от 2-й нормально протекавшей беременности, 2-х самостоятельных срочных родов. При рождении длина тела 54 см, вес 3270 г. Из анамнеза известно, что брак родителей не близкородственный, наследственность отягощена: у отца — гипоосмия, задержка полового развития в анамнезе (в возрасте 25 лет получал терапию хорионическим гонадотропином (ХГЧ) и 3-месячный курс заместительной терапии препаратами эфиров тестостерона, после чего отмечено начало самостоятельного полового созревания), конечный рост — 180 см. У дяди по отцовской линии — два бесплодных брака. У родного брата пробанда — врожденная колобома, левосторонняя микрофтальмия, подковообразная почка, в возрасте 14 лет получал комбинированное лечение по поводу герминомы левого яичка, с 17 лет — гормональная заместительная терапия препаратами эфиров тестостерона. Мать — рост 160 см, менархе в 12,5 года (рис. 1). С рождения пациентка наблюдается в МНТК «Микрохирургия глаза» по поводу хориоретинальной центральной колобомы глаза, захватывающей диск зрительного нерва (ДЗН), врожденного микрофтальма правого глаза.
Рисунок 1.
Примечание: у родного брата пробанда (2) — врожденная колобома, левосторонняя микрофтальмия, подковообразная почка, в анамнезе комбинированное лечение по поводу герминомы левого яичка, с 17 лет — гормональная заместительная терапия препаратами эфира тестостерона; у отца (3) — гипоосмия, задержка полового развития в анамнезе; у дяди по отцовской линии (4) — два бесплодных брака (не обследован).
В гормональном профиле отмечались допубертатные базальные значения половых гормонов: лютеинизирующий гормон (ЛГ) — 0,2 Ед/л (2,6–12,1), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — 0,66 Ед/л (1,9–11,7), эстрадиол — 53,4 пмоль/л (97–592), антимюллеров гормон (АМГ) — 2,8 нг/мл (0,1–9,85), ингибин В — 18,7 пг/мл (0–273), пролактин — 73,6 мЕд/л. Для уточнения характера задержки полового развития проведена проба с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), по результатам которой максимальный выброс ЛГ составил 0,9 Ед/л, что свидетельствует в пользу вторичного генеза гипогонадизма (табл. 2). Однако, учитывая семейный анамнез, не исключено более позднее начало самостоятельного полового развития.
Таблица 2. Гормональный профиль пациентки до пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона и по ее результатам
ЛГ, Ед/л
ФСГ, Ед/л
УЗИ органов малого таза: размеры матки и яичников соответствовали возрастной группе 2–7 лет. На рентгенограмме кистей отмечалась значимая задержка костного возраста (КВ соответствовал 11,5 годам по атласу TW20). При проведении МРТ головного мозга выявлены гипоплазия обонятельной луковицы справа и аплазия обонятельной луковицы слева. Учитывая отягощенный семейный анамнез по задержке полового развития, проведено молекулярно-генетическое исследование — секвенирование нового поколения с использованием панели «Гипогонадотропный гипогонадизм», где было выявлено наличие гетерозиготного варианта c.6193C>T:p.R2065C в гене CHD7 (NM_017780.4), описанного ранее в литературе при синдроме Кальмана (СК) [6]. Аналогичная замена обнаружена у отца и брата пробанда. На основании клинической картины, данных наследственного анамнеза, низких базальных показателей гонадотропинов и эстрадиола, данных пробы с аналогом ГнРГ в сочетании с аносмией и гипоплазией обонятельных луковиц по данным МРТ установлен диагноз: CHARGE-синдром: колобома, аносмия, гипогонадотропный гипогонадизм. В связи с чем был проведен скрининг на наличие других возможных компонентов заболевания: данных за наличие патологии сердца, органов мочевыделительной системы, хоан, органа слуха не получено.
Учитывая значимое отставание костного возраста, а также наличие генетически подтвержденного заболевания, с целью улучшения ростового прогноза и социальной адаптации пациентке была рекомендована заместительная гормональная терапия препаратами эстрадиола гемигидрата в минимальных стартовых дозах.
ОБСУЖДЕНИЕ
CHARGE-синдром — патологическое состояние, обусловленное мутациями гена CHD7 (Chromodomain Helicase DNA binding protein 7), также известного как ДНК-связывающий белок 7 хромодоменной хеликазы. Ген локализован на длинном плече 8-й хромосомы (8q12) и состоит из 38 экзонов, первый из которых является некодирующим.
В течение первых 22 дней эмбрионального развития CHD7 экспрессируется повсеместно, регулируя транскрипцию ряда тканеспецифичных генов-мишеней, эффекты которых зависят от типа ткани и стадии развития. Поскольку максимальная экспрессия гена отмечена в недифференцированном нейроэпителии и мезенхиме нервного гребня, многие особенности синдрома можно отнести к нарушению процесса миграции клеток последнего [8].
На сегодняшний день описано более 500 патогенных вариантов CHD7. Наиболее распространенными являются нонсенс-мутации, вторыми по частоте — мутации со сдвигом рамки считывания, значительно реже встречаются сплайсинг-мутации. Миссенс-мутации чаще выявляются при изолированном варианте гипогонадотропного гипогонадизма и ассоциированы с более мягкими фенотипами [9]. При сдвиге рамки считывания или нонсенс-мутациях, приводящих к формированию функционально неактивного или аномального белка, чаще отмечается более тяжелое течение заболевания с вовлечением в патологический процесс более чем одного органа. Однако точной корреляции между типом мутации и степенью выраженности клинических проявлений сопутствующих дефектов даже среди пациентов с идентичными мутациями не отмечено [2][10–12].
Наиболее частой эндокринной аномалией, обнаруживаемой при синдроме CHARGE, является гипогонадотропный гипогонадизм (60–80% случаев). Клинические проявления изменений гонадотропной функции могут варьировать от позднего пубертата до стойкого вторичного гипогонадизма. У мальчиков гипогонадизм может быть заподозрен при наличии микропениса при рождении, чаще в сочетании с крипторхизмом. У девочек диагноз может быть заподозрен только в период пубертата, при отсутствии спонтанного полового созревания.
Частое сочетание гипогонадотропного гипогонадизма и аносмии, обусловленное нарушением миграции нейронов ГнРГ, является хорошо известным признаком СК. Поскольку CHD7 участвует в регуляции экспрессии генов во время эмбрионального развития, не исключено его влияние на действие или экспрессию ANOS1, FGFR1, FGF8, PROK2 и PROKR2 — генов, патологические изменения которых сопряжены с клиническими проявлениями СК. Поскольку СК является одним из фенотипов, наблюдаемых при CHARGE, авторы рекомендуют проводить скрининг CHD7 у пациентов с гипогонадизмом и аносмией, диагноз которых не был подтвержден молекулярно-генетически [8][9][13].
К настоящему моменту в литературе имеется упоминание двух случаев гипогонадотропного гипогонадизма, обусловленного гетерозиготным вариантом c.6193C>T:p.R2065C в гене CHD7 (NM_017780.4). У обоих описанных пациентов отсутствовал полный фенотип синдрома CHARGE. В обоих случаях представлены описания задержки полового развития с нарушением обоняния разной степени выраженности, в сочетании с фенотипическими особенностями, ассоциированными с атипичной и парциальной формой синдрома CHARGE (врожденный порок сердца, лицевого скелета и слуха), а также с упоминаниями о задержке полового развития у членов семьи пробандов. Таким образом, патогенность мутации не вызывает сомнений, подтверждая при этом литературные данные о значимом полиморфизме клинических проявлений [9][14].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Молекулярно-генетическое подтверждение диагноза важно для генетического консультирования и информирования пациентов относительно всех возможных клинических проявлений заболевания, в частности о потенциальных репродуктивных возможностях (в ряде случаев возможна более поздняя самостоятельная активация гипоталамо-гипофизарной оси, что не требует гормональной заместительной терапии или ее кратковременного назначения), а также рисках передачи заболевания своему потомству.
Список литературы
1. Hale CL, Niederriter AN, Green GE, Martin DM. Atypical phenotypes associated with pathogenic CHD7 variants and a proposal for broadening CHARGE syndrome clinical diagnostic criteria. Am J Med Genet Part A. 2016;170(2):344-354. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37435
2. Chetty M, Roberts TS, Elmubarak M, et al. CHARGE syndrome: genetic aspects and dental challenges, a review and case presentation. Head Face Med. 2020;16(1):10. doi: https://doi.org/10.1186/s13005-020-00224-4
3. Pagon RA, Graham JM, Zonana J, Yong S-L. Coloboma, congenital heart disease, and choanal atresia with multiple anomalies: CHARGE association. J Pediatr. 1981;99(2):223-227. doi: https://doi.org/10.1016/S0022-3476(81)80454-4
4. Verloes A. Updated diagnostic criteria for CHARGE syndrome: A proposal. Am J Med Genet Part A. 2005;133A (3):306-308. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.30559
5. Vissers LELM, van Ravenswaaij CMA, Admiraal R, et al. Mutations in a new member of the chromodomain gene family cause CHARGE syndrome. Nat Genet. 2004;36(9):955-957. doi: https://doi.org/10.1038/ng1407
6. Leviashvili JG, Savenkova ND, Gorkina OK, et al. CHARGE syndrome. Ross Vestn Perinatol i Pediatr (Russian Bull Perinatol Pediatr). 2020;65(1):116-121. doi: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-1-116-121
7. Garbaruk ES, Nnomzoo AA, Pavlov PV, Gorkina OC. Algorithm of hearing monitoring of children with congenital heart disease. Pediatr (St Petersburg). 2019;10(2):129-135. doi: https://doi.org/10.17816/PED102129-135
8. Balasubramanian R, Crowley WF. Reproductive endocrine phenotypes relating to CHD7 mutations in humans. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2017;175(4):507-515. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31585
9. Marcos S, Sarfati J, Leroy C, et al. The Prevalence of CHD7 Missense Versus Truncating Mutations Is Higher in Patients With Kallmann Syndrome Than in Typical CHARGE Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10): E2138-E2143. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-2110
10. Basson MA, van Ravenswaaij-Arts C. Functional Insights into Chromatin Remodelling from Studies on CHARGE Syndrome. Trends Genet. 2015;31(10):600-611. doi: https://doi.org/10.1016/j.tig.2015.05.009
11. Dijk DR, Bocca G, van Ravenswaaij-Arts CM. Growth in CHARGE syndrome: optimizing care with a multidisciplinary approach. J Multidiscip Healthc. 2019; 12: 607-620. doi: https://doi.org/10.2147/JMDH.S175713
12. Moccia A, Srivastava A, Skidmore JM, et al. Genetic analysis of CHARGE syndrome identifies overlapping molecular biology. Genet Med. 2018;20(9):1022-1029. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2017.233
13. Lee YL, Toh L, Yap F. Delayed puberty and anosmia in charge syndrome: A case report. J ASEAN Fed Endocr Soc. 2020;35(1):122-124. doi: https://doi.org/10.15605/jafes.035.01.21
14. Izumi Y, Suzuki E, Kanzaki S, et al. Genome-wide copy number analysis and systematic mutation screening in 58 patients with hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril. 2014;102(4):1130-1136. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.06.017
Об авторах
Хабибуллина Дина Альбертовна.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 1303-9678
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием и публикацией настоящей статьи.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 6727-9653
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием и публикацией настоящей статьи.
Егорова Светлана Викторовна.
eLibrary SPIN: 9027-8178
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием и публикацией настоящей статьи.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 5767-1569
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием и публикацией настоящей статьи.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 4358-2147
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием и публикацией настоящей статьи.
eLibrary SPIN: 8396-1798
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием и публикацией настоящей статьи.