elev8 что это такое
Правда и вымысел вокруг иммунотерапии. Интервью с онкологом Михаилом Ласковым
В октябре Нобелевку вручили исследователям иммуотерапии. Если и раньше вокруг этого метода ходило много слухов, то после решения Нобелевского комитета ажиотаж возрос еще больше. Мы поговорили с онкологом Михаилом Ласковым о том, что такое иммунотерапия и что выдают за иммунотерапию, при лечении каких видов рака она наиболее эффективна, и почему во многих случаях ее нельзя использовать.
Что такое иммунотерапия?
Иммунотерапия – это относительно новый метод лечения онкологических заболеваний. Иммунотерапия не действует напрямую на опухоль, но заставляет иммунитет убивать раковые клетки. Это и есть принципиальное ее отличие от химиотерапии и таргетной терапии.
По большому счету, иммунотерапия заставляет иммунитет делать то, что он и так должен, но не делает по каким-либо причинам. Например, иногда раковые клетки маскируются под здоровые, тогда иммунная система перестает воспринимать их как инородные и не уничтожает. Иммунотерапия может “снимать маску” с опухолевых клеток и помогать иммунитету распознавать их.
Справедливости ради нужно сказать, что сейчас поднялся очень большой хайп по поводу иммунотерапии, потому что вышли действительно эффективные препараты: авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб. Но иммунотерапия началась, конечно же, не сейчас и даже не три года назад. Она очень давно применялась с переменным успехом. Как правило, с не очень большим.
Что же произошло сейчас? Появился новый класс препаратов, которые действуют на рецепторы PD1 и PD-L1. Именно эти рецепторы позволяют опухолевой клетке повлиять на иммунитет так, чтобы он перестал распознавать ее, и, следовательно, убивать раковые клетки.
Для лечения каких видов рака используется иммунотерапия?
Сначала эти препараты начали применяться при меланоме и имели большой успех. Почему именно при меланоме? Как мы понимаем, есть опухоли, которые лечатся относительно легко, а есть те, что лечатся очень плохо, рак поджелудочной, например.
Новые препараты стараются разрабатывать именно для труднолечимых раков. Меланома – это как раз один из таких труднолечимых раков, в лечении которого двадцать лет не происходило ничего хорошего, никаких новых высокоэффективных препаратов не появлялось.
Иммунотерапия показала себя очень эффективно при меланоме, все воодушевились и начали применять этот метод лечения на все раки, которые только могли. Тут, конечно же, очень быстро выяснилось, что где-то он работает, где-то не работает совсем, а где-то работает только в конкретных ситуациях.
Иммунотерапия сейчас успешно применяется при лечении рака легких. Как мы знаем, есть разные мутации и разные виды этого рака. И при некоторых из них иммунотерапия быстро заменила химию, оказалась и лучше, и безопаснее. Это очень большой успех. Но стоит помнить, что далеко не весь рак легких успешно лечится иммунотерапией.
В России иммунотерапию также используют при лечении рака почек, а на Западе – в случаях рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря и некоторых случаях рака печени.
Как объяснить, что иммунотерапия подходит только по показаниям и небольшому проценту больных?
Как и все, что есть в онкологии, иммунотерапия – это не панацея от всего рака. Это просто еще один способ воздействовать на опухоль, далеко не всегда эффективный и ни разу не безопасный
Использовать иммунотерапию можно лишь в ограниченном количестве случаев. На данный момент ее эффективность доказана только для следующих видов рака:
— немелкоклеточный рак легких;
— мелкоклеточный рак легких;
— рак мочевого пузыря.
*** Иммунотерапия может быть эффективной в строго определенных ситуациях даже при вышеуказанных видах рака.
К тому же есть ряд побочных эффектов. И довольно серьезных. В некоторых случаях иммунная система начинает атаковать здоровые ткани и органы, что может вызвать такие осложнения, как:
— проблемы с желудочно-кишечным трактом,
— нефрит и нарушение функции почек,
— мышечные боли, боли в костях и суставах,
— ощущение усталости, слабость,
— тошнота, диарея, нарушения аппетита и др.
Впрочем, серьезные осложнения появляются в среднем только в одном случае из шести.
В октябре вы назвали Нобелевскую премию за иммунотерапию премией для маркетологов. Почему вы отреагировали именно так?
Вспомним историю прекрасного препарата бевацизумаб. Когда он вышел, маркетологи подняли хайп по поводу этого средства, которое останавливает рост сосудов в опухоли. Начали из каждого утюга говорить о том, какое это чудо-чудо-чудо. В итоге, конечно, никакого чуда не было, и этот препарат нашел свое довольно ограниченное применение. И по соотношению цена-польза он, вежливо говоря, далеко не идеален.
И вот уже на этой неделе ко мне толпами приходят люди, которые пытаются спастись при помощи иммунотерапии. И только максимум у 10 % из них этот метод можно пробовать с неизвестным результатом.
Вот про такую ситуацию как раз и было предостережение в этом посте. Потому что на этом сейчас можно быстро срубить много денег в России, именно срубить, а не заработать. Ведь у людей есть все подтверждения: 1) не могли просто так дать Нобелевку; 2) все журналисты написали, что это чудо и панацея; 3) препарат стоит от 200 тысяч в месяц. Все сходится – Нобелевка, цена. Отлично, квартиру продаем.
И тут еще какой-нибудь радостный доктор из частной клиники предлагает его назначить и прямо сейчас, ведь завтра может быть уже поздно.
И главное – очень хочется верить, что это спасет. Это ведь не гомеопатия, а высокая наука.
Как пациенту понять, назначают ему фейковые препараты или нормальные?
Это сделать можно, но необходимо, конечно, включать голову. Нужно много читать и стараться уметь разбираться в источниках.
Еще можно посмотреть русскоязычные рекомендации, но только профессиональные.
А какие препараты иммунотерапии используются сейчас в России?
Их всего четыре, и они довольно дорогие. Это атезолизумаб «Тецентрик», пембролизумаб «Кейтруда», ипилимумаб «Ервой» и ниволумаб «Опдиво». И все, больше пока ничего нет, но много всего на предрегистрационной стадии.
Какие “методики” на рынке выдают за фальшивую иммунотерапию? Например, назначают профилактические капельницы с иммуномодуляторами против рака.
Инарон, рефнот, вакцины всякие, фракция АСД, всего и не упомнишь.
Как пациенту понять, что ему нужна и может помочь иммунотерапия и как ее можно попробовать получить в рамках ОМС?
Поговорить с врачом, почитать надежные источники (об этом выше). По ОМС пойти к химиотерапевту по месту жительства. Все, больше никак.
За счет чего иммунотерапия такая дорогая? Из чего складывается стоимость лекарства?
Разработка нового лекарства, действительно нового, как эти ингибиторы, стоит миллиард долларов. И семь лет после разработки формула защищена патентом. После этого срока буквально на следующий же день заранее скопированный препарат начинают продавать дешевле.
Появляется большая конкуренция. Соответственно, за эти семь лет люди, работающие над созданием лекарства, должны вернуть себе “ярд” и заработать. Один “ярд” что в себя включает? Что из 10 лекарств, которые на ранней стадии компания начинает разрабатывать, до клиник доходит только одно, и это занимает лет двадцать.
Соответственно, вот и вся экономика, за 7 лет нужно всю стоимость отбить и немного заработать для акционеров. Очень сложно разрабатывать и очень просто копировать.
Как пациенту понять, что он наткнулся на мошенников?
Сигнальный значок – это, прежде всего, давление. Когда начинается – давайте скорее, уже вчера надо было начать применять препарат, думать вам некогда, по другим местам ходить нечего. То есть такие довольно простые элементы давления.
В онкологии, на самом деле, крайне редко бывает так, что необходимо вот прямо сейчас, сию минуту начать лечение.
Понятно, что если требуют много денег и есть давление по времени, чтобы человек не успел одуматься, то, скорее всего, что-то не так.
Герпесвирусы 6, 7, 8-го типов
За последние 15 лет выделены три новых антропонозных представителя этого семейства — HHV-6, HHV-7, HHV-8, которые характеризуются многообразием клинических проявлений и бессимптомным носительством. HHV-6 Герпесвирус 6-го типа (HHV-6, ВГЧ-6) относительн
За последние 15 лет выделены три новых антропонозных представителя этого семейства — HHV-6, HHV-7, HHV-8, которые характеризуются многообразием клинических проявлений и бессимптомным носительством.
Герпесвирус 6-го типа (HHV-6, ВГЧ-6) относительно недавно внесен в список известных человеческих патогенов и является серьезным претендентом на роль этиологического агента рассеянного склероза и лихорадки новорожденных с судорожным синдромом, инфекционных мононуклеозов негативных по вирусу Эпстайна–Барр (ВЭБ) и цитомегаловирусу (ЦМВ) и ассоциированного с HHV-6 энцефалита. HHV-6 также является кофактором СПИДа, некоторых форм карцином шейки матки и назофарингеальных карцином.
Впервые HHV-6 был выделен в 1986 г. из лимфоцитов периферической крови пациентов с различными лимфопролиферативными заболеваниями, в том числе инфицированных ВИЧ. Новый вирус был назван В-лимфотропным вирусом человека (HBLV — human B-lymphotropic virus). HBLV инфицировал только свежие В-лимфоциты in vitro. Позднее был описан более широкий спектр клеточного тропизма, преимущественно к Т-клеткам, вследствие чего вирус переименовали в HHV-6.
HHV-6 сходен с остальными герпесвирусами, но отличается от них по биологическим, иммунологическим свойствам, спектру чувствительных клеток, антигенной структуре, составу генома, количеству и молекулярной массе структурных вирусных белков. Диаметр вириона — 160–200 нм, тип симметрии икосаэдрический, содержит 162 капсомера, имеет суперкапсидную липидосодержащую оболочку. Геном представлен двунитчатой ДНК. Рестрикционный анализ ДНК HHV-6 установил вариабельность генома различных изолятов вируса. При сравнении первичной структуры геномов HHV-6 и ЦМВ было обнаружено их определенное сходство. Степень гомологии между HHV-6 и ЦМВ была большей, чем между HHV-6 и другими герпесвирусами, что свидетельствует о тесной связи геномов этих двух вирусов.
Исследования изолятов HHV-6 от людей с различной патологией показали, что они принадлежат к двум вариантам: А или В (HHV-6А и HHV-6В). Варианты различаются между собой по клеточному тропизму in vitro, рестрикционному эндонуклеазному профилю, нуклеотидной последовательности, реактивности с моноклональными антителами, сероэпидемиологии и причастности к различным заболеваниям. Инфекция, индуцированная HHV-6А, наблюдается реже, и роль данного варианта вируса в патологии человека недостаточно ясна, а HHV-6В является основным этиопатогеном внезапной экзантемы (Exantema subitum).
Эпидемиология HHV-6-инфекции. Первые клинико-эпидемиологические исследования, проведенные в 1986 г., выявили наличие этой инфекции в зоне отдыха в штате Невада (США). Клинически заболевание выражалось в гриппоподобной симптоматике с повышением температуры, ночным потом, увеличением лимфатических узлов, рядом психологических симптомов (усталость, депрессия). Заболевание получило название «синдром хронической усталости». При этом у 75% больных выявлялись антитела к HHV-6. Год спустя первый больной с клинически сходным заболеванием и антителами к HHV-6 в крови был зарегистрирован в Германии. В дальнейшем эта инфекция была выявлена в Европе (Англия, Швеция) и Африке. При этом разные исследователи сообщили о выделении HHV-6 из клеток крови не только от лиц с различными лимфопролиферативными и гематологическими заболеваниями, инфицированных HTLV-1, ВИЧ-1 и ВИЧ-2 или больных СПИДом, но и от здоровых взрослых.
По данным российских авторов, у 80% здоровых доноров, у 65% ВИЧ-инфицированных и 73% онкологических больных выявляются антитела к HHV-6. При рождении большинство детей серопозитивны за счет материнских антител, титр которых снижается к 5 мес. Однако к одному году процент серопозитивных малышей оказывается таким же, как среди старших детей и взрослых. Высокая частота выявления антител и ранний возраст инфицирования указывают на присутствие вируса в ближайшем окружении. Выделение HHV-6, определение вирусных белков и ДНК в образцах слюны и мокроты указывают на то, что вирус находится в организме человека в слюнных железах, а эксперименты in vitro показали, что он в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах. В естественных условиях основным путем передачи вируса является воздушно-капельный. Нельзя исключить вертикальный путь заражения; антигены вируса присутствовали в абортивном материале в ряде случаев при спонтанных абортах. Также не исключаются половой путь передачи вируса и перинатальная инфекция. Длительная репродукция при острой инфекции и персистенция HHV-6 в клетках крови внешне здоровых людей, включая доноров, является серьезным фактором риска передачи вируса при переливании крови и ее компонентов, трансплантации органов и тканей. Посттрансплантационная серологическая конверсия к HHV-6 отмечается у 43% реципиентов. При этом повышенный титр антител к HHV-6 в крови реципиентов персистировал в течение 2 лет после трансплантации.
Диагностика. Диагностика HHV-6-инфекции основана на сравнительном анализе результатов выделения вируса на чувствительных культурах клеток от больного, обнаружении вирусных белков (при использовании иммунопероксидазного и иммунофлюоресцентного методов, электронной микроскопии) или его генома (при использовании методов гибридизации и полимеразной цепной реакции (ПЦР)) в материалах от больного и выявлении вирусспецифических антител в крови. Вирусспецифические иммуноглобулины класса М (IgM) синтезируются через 2 нед после острой первичной инфекции, достигая титра 1:1280, по данным непрямой иммунофлюоресценции, а класса G (IgG) — на неделю позже и достигают более высокого титра — 1:10240. Поскольку титр IgM быстро снижается и они исчезают через 4–6 нед, острая первичная HHV-6-инфекция диагностируется по наличию IgG (положительным считается титр выше 1:20). Синтез IgM возможен как при первичной, так и при реактивации латентной HHV-6-инфекции. Периодическая реактивация и активная персистентная HHV-6-инфекция у больных с дефектом иммунного ответа, как и при других герпесвирусных инфекциях, приводит к повышению титра вирусспецифических IgG, зачастую без соответствующего повышения титра IgМ.
Первичная HHV-6-инфекция у иммунокомпетентных лиц диагностируется на основании корреляции наличия и нарастания титров вирусспецифических IgG и IgМ с динамикой развития клинических проявлений заболевания. Серологическое исследование должно дополняться выделением вируса и/или обнаружением генома. При иммунных нарушениях и реактивации HHV-6-инфекции число таких геномнесущих клеток возрастает до 50–70, а обнаружение геномнесущих клеток в пределах 200-7500 свидетельствует о патогенетической связи реактивированной HHV-6-инфекции с заболеванием.
Клиника. Спектр заболеваний, связанных с HHV-6, довольно широк. Полиморфизм патологии зависит как от формы инфекции, так и от штаммовых различий вируса.
К заболеваниям, ассоциированным с первичной острой HHV-6-инфекцией, относятся: синдром хронической усталости (миалгический энцефаломиелит); внезапная экзантема у новорожденных и более старших детей (roseola infantum exantema subitum); инфекционный мононуклеоз у подростков и взрослых, не связанный с ВЭБ-инфекцией; гистиоцитарный некротический лимфаденит (KiKuchi’s lymphadenitis).
Заболевания, ассоциированные с персистентной HHV-6-инфекцией, включают: лимфопролиферативные (иммунодефицит, лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация); злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, болезнь Ходжкина, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома).
HHV-6 связывают с различными лимфопролиферативными и иммуносупрессивными заболеваниями, с внезапной экзантемой новорожденных, злокачественными новообразованиями, аутоиммунной патологией, некоторыми заболеваниями ЦНС и др. Реинфекция HHV-6 наблюдается у больных с нарушенным иммунным статусом, иммуносупрессией (трансплантация органов, СПИД и др.).
Доказана этиологическая роль HHV-6 в развитии внезапной экзантемы — широко распространенного заболевания детей в возрасте от 3 мес до 3 лет. В части случаев причиной молниеносной экзантемы является HHV-7. Инкубационный период заболевания — 5–15 дней. Заболевание характеризуется высокой лихорадкой (38,5–40°С) в течение 3–5 дней, в дальнейшем в течение 1–3 дней наблюдаются эритематозная или макулезная кожная сыпь, которая совпадает со снижением температуры. Около половины всех случаев первой в жизни лихорадки новорожденных связаны с первичным инфицированием HHV-6.
С развитием экзантемы связывают преимущественно вариант HHV-6В. В период лихорадки (и даже перед этим) вирус присутствует в CD4+-клетках; в это время выделить вирус из крови больных удается более чем в 90% случаев.
Антитела к HHV-6 отсутствуют в острой фазе болезни и начинают определяться в большинстве случаев на 6–8-й день от начала заболевания. IgM-антитела выделяются на 5-й день лихорадки и обнаруживаются в течение 2–3 нед. IgG-антитела появляются на 7-й день, достигая максимума через 2–3 нед, и персистируют длительное время. Обычно заболевание заканчивается без осложнений, но описаны клинические случаи манифестной инфекции с различными симптомами: лихорадка выше 40°С, воспаление барабанной перепонки, респираторные и гастроинтестинальные симптомы, неврологические осложнения (энцефалиты, менингоэнцефалиты, асептический менингит, судороги с последующей эпилепсией); имеются сообщения о протекании первичной HHV-6-инфекции с гепатоспленомегалией, фатальным фульминантным гепатитом, фатальной диссеминированной инфекцией.
Потенциальная онкогенность HHV-6 и роль в характеризующемся множеством стадий процессе онкогенеза подтверждается следующими фактами. HHV-6 активирует онкопротеины Е6 и Е7 вируса папилломы человека при цервикальной карциноме. ДНК HHV-6 способна индуцировать неопластическую трансформацию клеток NIH3T3 in vitro и на животных моделях.
При анализе образцов слюны от больных назофарингеальной карциномой, методом ПЦР в ряде случаев выявлена ДНК HHV-6. У этих же больных было отмечено достоверное повышение титров антител к HHV-6 класса IgG и, в отличие от здоровой популяции, найдены антитела класса IgA. Таким образом, можно полагать, что наличие антител класса IgA к HHV-6 может служить признаком назофарингеальной карциномы.
Методом ПЦР, гибридизации in situ, ДНК HHV-6 была идентифицирована в тканях и клетках биопсийных образцов ходжкинских, смешанных В- и Т-клеточных неходжкинских лимфом, при ангиоиммунобластоидной лимфаденопатии, африканской лимфоме Беркитта, Т-клеточной острой лимфобластоидной лейкемии, лимфогранулематозе, инфекционном мононуклеозе, не связанном с ВЭБ, и ряде других лимфопролиферативных заболеваний.
Роль HHV-6 в возникновении синдрома хронической усталости обсуждается различными авторами, однако доказательства, которые приводятся в подтверждение этой гипотезы, неоднозначны.
Позднее вирус с аналогичными характеристиками был выделен другими исследователями.
При электронно-микроскопическом исследовании ультратонких срезов клеток, инфицированных HHV-7, выявлены типичные для герпесвируса вирионы диаметром до 170 нм, ДНК 150Кб. Вирионы содержали электронно-плотное цилиндрическое ядро, капсид, тегумент и внешнюю оболочку и имели значительное морфологическое сходство с HHV-6. Гибридизационный анализ показал, что ДНК HHV-7 отличается от ДНК вируса простого герпеса, ВЭБ, опоясывающего лишая и ЦМВ. В то же время ДНК ЦМВ имеет ограниченную перекрестную гибридизацию с ДНК HHV-7 (гомология находится на уровне 36%). Несколько большее сходство выявлено между ДНК HHV и ДНК HHV-7 (по разным данным, гомология находится на уровне 57,5–58,8%). Однако на основании ряда критериев можно сделать вывод, что речь идет о разных вирусах, а не о различных штаммах одного вируса. К настоящему времени HHV-7 классифицируется как член подсемейства β-герпесвирусов.
Распространенность инфекции и пути ее передачи неизвестны. Имеются данные и о выделении HHV-7 из слюны инфицированных, а также персистенции вируса в Т-лимфоцитах, в связи с чем предполагается возможность наличия воздушно-капельного пути передачи инфекции, особенно у детей раннего возраста, и передачи инфекции при переливании крови и ее компонентов. Для выделения и идентификации HHV-7 используют культуру мононуклеаров периферической крови, метод непрямой иммунофлюоресценции, электронной микроскопии, молекулярной гибридизации и сиквенс-анализа ДНК.
Значение HHV-7 в патологии не изучено. HHV-7 ассоциируется с лимфопролиферативными заболеваниями, синдромами хронической усталости и иммунодефицита.
Как самостоятельное заболевание синдром хронической усталости впервые был выделен в 1988 г. Центром по контролю заболеваний (The Centers for Disease Control–CDC, Атланта, США). Поводом для этого послужило внезапное увеличение в штате Невада в 1984 г. числа больных, жалующихся на постоянную усталость, сопровождающуюся рядом соматических и психологических симптомов — при отсутстви видимой причины заболевания. Подобные вспышки заболевания наблюдались и раньше: в Лос-Анжелесе в 1934 г., в Исландии в 1948 г., в Лондоне в 1955 г., во Флориде в 1956 г. Работы по изучению синдрома хронической усталости в США возглавили P. Cheney и D. Peterson. Вскоре в США были открыты специальные клиники для этих больных и создана Национальная ассоциация. Данное заболевание в настоящее время изучается также в Великобритании, Германии, Австралии, Японии и других странах.
В опубликованном CDC в марте 1988 г. в журнале «Annals of Internal Medicine» докладе были сформулированы диагностические критерии (большие и малые) синдрома хронической усталости. Этот диагностический комплекс подвергался пересмотру в 1991, 1992, 1994 гг. К большим (обязательным) диагностическим критериям относят наблюдающиеся в течение не менее 6 мес у ранее здоровых людей постоянную усталость и снижение работоспособности на 50% и более. Вторым обязательным критерием является отсутствие заболеваний или других причин, которые могут вызвать такое состояние.
Малые критерии можно объединить в несколько групп. Первая из них включает симптомы, отражающие наличие хронического инфекционного процесса: субфебрильная температура, хронический фарингит, увеличение лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных), мышечные и суставные боли. Вторая группа — психические и психологические проблемы: нарушение сна (гипо- или гиперсомния), снижение памяти, повышенная раздражительность, снижение интеллекта, невозможность концентрации внимания, депрессия и т. д.). Третью группу составили симптомы вегетативно-эндокринной дисфункции: быстрое изменение массы тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, аритмия, дизурия, быстрая физическая утомляемость с последующей продолжительной (более 24 ч) усталостью и др. Четвертая группа объединяет симптомы аллергии и повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, инсоляции, алкоголю и некоторым другим факторам.
Согласно диагностическим критериям 1994 г., диагноз синдрома хронической усталости считается достоверным, если у больного выявлены два обязательных критерия и четыре признака из приведенных ниже восьми дополнительных (которые также наблюдаются не менее 6 мес): нарушение памяти или концентрации внимания; фарингит; болезненные шейные лимфатические узлы; мышечные боли; полиартралгии; необычная, новая для больного головная боль; неосвежающий сон; недомогание после физического напряжения.
Распространенность синдрома хронической усталости, по данным большинства исследователей, в разных странах и социально-демографических группах приблизительно одинакова. Заболеванию подвержены люди любого возраста, однако замечено, что женщины в возрасте 25–49 лет болеют чаще, чем мужчины.
Предполагается, что HHV-7 может быть причиной exanthema subitum, но не прямо, а опосредованно, за счет реактивации HHV-6 из латентного состояния. HHV-7 селективно тропен к CD+-Т-клеткам. Показано что вирус инфицирует CD4+ в 42%, а CD8+ в 4% случаев. При взаимодействии HHV-7 и HIV ВИЧ появляется конкурирующий эффект за очередность инфицирования CD+-лимфоцитов.
HHV-8 — это герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KS). Был недавно открыт и идентифицирован молекулярным клонированием с использованием тканей саркомы Капоши. KS — многоочаговая злокачественная опухоль сосудистого происхождения с преимущественным поражением кожных покровов и вовлечением внутренных огранов и лимфатических узлов. Выделяют четыре различные эпидемиологические формы KS: классическая, африканская, ятрогенная и СПИД-ассоциированная KS. HHV-8 подразделяют на три варианта: А, В и С — на основании различий в нуклеотидных последовательностях субсегментов генома.
Вариант А связывают с классической KS и со СПИД-ассоциированными поражениями кожи и внутренних органов, а В и С — с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфомами, генерализованными лимфаденопатиями, болезнью Кастлемана).
Вирусная теория развития KS первые была выдвинута в 1967 г. B. MacKinney, изучавшим ее эпидемиологию у жителей Африки. В дальнейшем эту концепцию поддержали многие другие ученые, предполагавшие причастность к этому заболеванию вирусов группы Herpes: ВЭБ, ЦМВ в ассоциации с вирусом простого герпеса 1-го и 2-го иммунотипа, также вируса Т-клеточной лимфомы человека (HTLV).
Новый этап в понимании роли вирусов в развитии KS наступил в 1994 г., когда Y. Chang и соавторы обнаружили в ПЦР с использованием синтезированного ими праймера KS 330233 присутствие уникальной ДНК-последовательности в геноме опухолевых клеток, выделенных из биоптата очагов поражений кожи больного со СПИД-ассоциированным типом KS.
С учетом высокой частоты обнаружения HHV-8 в клетках очагов поражений KS, данных эпидемиологических исследований (обнаружение HHV-8 в очагах поражений больных различными типами KS как из эндемичных, так и неэндемичных регионов), а также подтверждения трансформирующего потенциала некоторых его генов, этот вирус в настоящее время рассматривается как наиболее вероятный кандидат на роль этиологического фактора данного заболевания. Это подтверждается и биологическими свойствами HHV-8: было установлено, что он кодирует белки, контролирующие рост и пролиферацию клеток, и обладает генетическим сродством по отношению к представителям подсемейства радиновирусов, обладающих трансформирующими свойствами. Этиологическая роль HHV-8 в развитии KS также была подтверждена в России. Причем сывороточные антитела к этому вирусу у здоровых доноров из России обнаруживались в 9,6% случаев.
Данные подтверждают возможность персистенции вируса в группах здоровых лиц и его активации в условиях иммуносупресии.
Высокая частота выявления HHV-8 в эякуляте здоровых доноров жителей Италии, которая также является эндемичным по KS регионом, не исключает возможности полового пути передачи данной инфекции. В связи с этим представляют интерес данные S. Lin и соавторов (1995), показавших, что у 13 из 30 ВИЧ-позитивных пациентов с наличием в эякуляте HHV-8 в течение 5 лет развилась KS, тогда как в эякуляте 30 ВИЧ-негативных пациентов без HHV-8 в те же сроки наблюдения KS не развилась ни в одном случае. Проведенные исследования отечественных авторов и полученные ими данные свидетельствуют о том, что ткани урогенитального тракта в некоторых случаях могут быть местом латенции HHV-8. При этом высокая частота хронических воспалительных поражений мочеполовых органов в группе больных c KS должна рассматриваться в качестве фактора, нарушающего гематотестикулярный барьер и тем самым способствующего проникновению в эякулят клеток воспаления, включая инфицированные HHV-8 В-лимфоциты. Необходимо учитывать роль хронического воспаления в снижении общего иммунитета и местного иммунного контроля в тканях репродуктивной системы.Такое воспаление может приводить к активации персистирующего там HHV-8. Установлено, что до 10% вирусов HHV-8, выявляемых в очагах поражения KS, находятся в литической фазе, в связи с чем этот вирус должен с высокой частотой обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови. Однако HHV-8 в лимфоцитах периферической крови выявляется, как правило, только у больных с выраженной иммуносупрессией (СПИД-ассоциированным и иммуносупрессивным типом заболевания), тогда как у пациентов с другими типами KS инфицированные клетки содержатся в очагах поражения в эякуляте, а из крови, по-видимому, достаточно эффективно элиминируются. HHV-8 обнаруживали в эякуляте только при наличии у больных с KS хронического воспалительного процесса мочеполовых органов (хронический уретропростатит). Таким образом, эякулят у больных с KS является естественным резервуаром инфекции HHV-8. Инфицированные вирусом HHV-8 лимфоциты проникают в эякулят и сохраняются в нем в условиях аккумуляции CD8+ Т-лимфоцитов, ингибирующих иммунный ответ не только на сперматозоиды, но и на эти инфицированные клетки.
Вирус широко распространен в популяции: более 25% взрослого населения и 90% ВИЧ-инфицированных имеют антитела к литическим белкам HHV-8. HHV-8, как и ВЭБ или HVS, инфицирует в первую очередь лимфоциты и ассоциирован с клеточной трансформацией и иммортализацией. HHV-8 является возможным этиологическим агентом всех форм KS, связан с развитием некоторых В-клеточных лимфом, ангиоиммунобластоидной лимфаденопатии, болезни Кастлемана и ряда других лимфопролиферативных заболеваний.
Несмотря на большой арсенал антигерпетических препаратов терапия заболеваний, вызванных данными вирусами, представляет значительные трудности. Это обусловлено генотипическими особенностями возбудителя, длительной персистенцией вируса в организме, различной чувствительностью к препаратам. Исследования антивирусного действия некоторых препаратов показали, что HHV-6, 7, 8 малочувствительны к аналогам нуклеозидов. С определенным успехом в лечении были использованы ганцикловир и фоскарнет. Однако препаратов, которые были бы достаточно эффективны в лечении инфекции, вызванной HHV-6, 7, 8, пока не найдено.
Литература
Е. Г. Белова, кандидат медицинских наук, доцент
Т. К. Кускова, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва