ipn что это такое

Ipn что это такое

Смотреть что такое «IPN» в других словарях:

IPN — may refer to: * Independent Practitioners Network * Infectious pancreatic necrosis, disease in fishes * Instytut Pamięci Narodowej * Instituto Pedro Nunes * Instituto Politécnico Nacional * International Printers Network * International Policy… … Wikipedia

IPN — IPN: Abk. für interpenetrierendes polymeres Netzwerk … Universal-Lexikon

IPN — Die Abkürzung IPN steht für: Infektiöse Pankreasnekrose, eine Viruserkrankung bei Fischen Leibniz Institut für die Pädagogik der Naturwissenschaften, Kiel Instytut Pamięci Narodowej, Institut für Nationales Gedenken, Warschau, Polen Instituto… … Deutsch Wikipedia

Ipn — Die Abkürzung IPN steht für: Infektiöse Pankreasnekrose, eine Viruserkrankung bei Fischen Leibniz Institut für die Pädagogik der Naturwissenschaften, Kiel Instytut Pamięci Narodowej, Institut für Nationales Gedenken, Warschau, Polen Instituto… … Deutsch Wikipedia

IPN — Cette page d’homonymie répertorie les différents sujets et articles partageant un même nom. Sigles d’une seule lettre Sigles de deux lettres > Sigles de trois lettres Sigles de quatre lettres … Wikipédia en Français

IPN — Instituto Politécnico Nacional (International » Mexican) ** Instant Payment Notification (Business » Accounting) * Interpenetrating Polymer Network (Miscellaneous » Plastics) * Interplanetary Internet (Computing » Networking) * Institut… … Abbreviations dictionary

IPN — infantile polyarteritis nodosa; infectious pancreatic necrosis [of trout]; interductal papillary neoplasm; intern progress note; interpeduncular nucleus; interstitial pneumonitis … Medical dictionary

IPN — Puede referirse a: ● Instituto Politécnico Nacional ● Instytut Pamieci Narodowej … Enciclopedia Universal

IPN — • Interpersonal Notification (RFC987, RFC987) • Integrated Packet Network (Hughes, vergl. > Lexikon der Text und Datenkommunikation ) • Ipatinga, Brazil internationale Flughafen Kennung … Acronyms

IPN — I m Posting Naked … Abbreviations SMS and Internet

IPN — [1] Interpersonal Notification (RFC987, RFC987) [2] Integrated Packet Network (Hughes, vergl. > Lexikon der Text und Datenkommunikation ) [3] Ipatinga, Brazil internationale Fughafen Kennung … Acronyms von A bis Z

Источник

Интегрируем оплату через Paypal в web-приложение

В данной статье рассмотрена интеграция разовых платежей, а также оплаты по подписке с помощью Paypal в веб-приложение. Примеры реализованы на PHP, но, в принципе, без особых проблем то же самое можно сделать с помощью других технологий. Данный метод выбран как компромисс между простотой и гибкостью. Это попытка написать руководство, которое поможет быстро разобраться в теме и интегрировать оплату через Paypal в свой проект.

Статья ориентирована в основном на тех, кто раньше с этой системой не работал. Знатоки Paypal вряд ли найдут здесь для себя что-то новое. Но, возможно, они укажут на недостатки данного метода или посоветуют, как можно было бы по-другому это реализовать.

Создание аккаунта

Для реализации данной схемы нам потребуется business аккаунт. PayPal Payments Standard должно быть достаточно.
Переходим по ссылке и создаем аккаунт.

Создание sandbox аккаунта

Для тестирования нашего приложения будем использовать Paypal Sandbox. Нам потребуется 2 sandbox аккаунта. Аккаунт покупателя(buyer) и аккаунт продавца(facilitator). Прежде всего нужно задать пароль для обоих sandbox аккаунтов. Для этого переходим на сайт paypal в раздел для разработчиков. Логинимся, затем переходим в dashboard. В меню слева находим раздел Sandbox, вкладку accounts. Здесь мы можем увидеть 2 sandbox аккаунта(Buyer и Facilitator).

Нажимаем на profile, в появившемся модальном окне кликаем change password, затем сохраняем пароль.
Устанавливаем пароли для обоих аккаунтов. После этого можно перейти на сайт Paypal Sandbox и попробовать залогиниться.

Настройка Paypal

Теперь нам нужно настроить Paypal Facilitator аккаунт, на который мы будем получать средства. Переходим на сайт Sandbox, логинимся с помощью facilitator аккаунта и переходим в настройки профиля. Открываем меню profile, выбираем пункт my selling tools.

В разделе Selling online выбираем пункт Website preferences, нажимаем Update. Здесь можно включить перенаправление пользователя. После завершения платежа пользователь по умолчанию будет перенаправлен на указанный url. Но также есть возможность перенаправить пользователя на другой url (см. ниже).

Также необходимо активировать Paypal Instant Payment Notifications. Для этого в разделе Getting paid and managing my risk выбираем пункт Instant payment notifications и также нажимаем Update.

В настройках IPN указываем URL, на котором будет работать наш IPN Listener. Этот URL обязательно должен быть доступен глобально т.к. на него будут приходить уведомления о проведении операций.

Включаем Message delivery и сохраняемся. На этом настройка аккаунта завершена. Можно приступить к настройке непосредственно платежей.

Разовые Платежи

Для начала реализуем разовые платежи. Это, вероятно, наиболее распространенный вариант использования. Пользователь просто хочет купить какой-нибудь товар или разовую услугу. Ну и хочется, чтобы нам ничего больше не нужно было менять в настройках paypal. Список товаров и цены хранились бы в базе нашего приложения, мы могли бы их менять как нам хочется. Для разовых платежей будем использовать Payment Buttons (PayPal Payments Standard).

Структура данных

Список товаров храниться в базе данных нашего приложения. Мы можем добавлять удалять и редактировать товары в любой момент. Здесь представлена наиболее простая структура, вся информация храниться в одной таблице.

Но можно и усложнить задачу. Например, менять цену в зависимости от количества заказанных товаров, или менять стоимость в зависимости от дня недели и времени.

Или включить в заказ много различных товаров.

products — здесь будем хранить товары:

users — здесь будем хранить пользователей:

products_users — кому мы и что отгрузили:

Также будем хранить в нашей базе историю транзакций в таблице transactions:

Форма оплаты

Для начала создадим форму заказа. Генерируем форму в нашем приложении, где указываем основные параметры заказа(название товара, цена, количество).

Здесь мы можем указать любую цену, название, количество и т.д. Поле custom полезно тем, что в нем можно передавать любые данные. Здесь мы будем передавать id товара, id пользователя и, возможно, другую информацию. Эти данные понадобятся нам для дальнейшей обработки платежа.
Если нужно передать несколько параметров, можно использовать json или сериализацию. Либо можно использовать дополнительные поля вида on0, on1, os0 and os1. Лично я это не проверял, информацию нашел здесь.

Ниже приведен пример формы:

На самом деле, параметров может быть гораздо больше, подробную информацию можно найти в документации. После отправки формы пользователь попадает на страницу оплаты paypal, где он снова видит детали заказа.

Здесь пользователь может оплатить заказ с помощью paypal аккаунта либо с помощью банковской карты. Далее пользователь переадресовывается обратно на наш сайт(параметр return), где мы можем ему сообщить, что его платеж находится в обработке.

Instant Payment Notification(IPN)

После того, как пользователь совершил платеж, Paypal обрабатывает его и отправляет подтверждение в наше приложение. Для этого используется сервис Instant Payment Notification(IPN).

В начале статьи мы настраивали наш Paypal аккаунт и устанавливали IPN Notification URL. Сейчас самое время создать IPN listener, который будет обрабатывать IPN запросы. Paypal предоставляет пример реализации IPN listener. Подробное объяснение работы сервиса можно найти здесь. В двух словах, как это работает: Paypal обрабатывает платеж пользователя, видит что все хорошо и платеж успешно завершен. После этого IPN отправляет на наш Notification URL такого вида Post запрос:

Наш IPN Listener должен этот запрос обработать. В частности:

После этого, если Paypal подтвердил подлинность запроса, можем приступить к его дальнейшей обработке.

Обработка платежа

В первую очередь нам потребуется получить значение поля custom, где мы передавали id заказа, id пользователя или еще что-то(зависит от логики нашего приложения). Соответственно мы сможем получить из нашей базы данных информацию о пользователе/заказе. Также нужно получить id транзакции.

Paypal может несколько раз присылать подтверждение одной и той же транзакции. Поэтому нужно проверить и, если транзакция не обрабатывалась, обрабатываем ее. Если транзакция уже обрабатывалась, тогда ничего не делаем.

Проводим валидацию платежа. Если все нормально, тогда можно сохранить информацию о платеже в базу и выполнить дальнейшие действия (присвоить пользователю статус «premium», заказу статус «оплачен» и т.д.). Если платеж не прошел валидацию, необходимо установить причину и связаться с пользователем. Дальнейшие операции, в частности, отмена платежа, проводятся вручную.

Валидация платежа

Валидация платежа сильно зависит от бизнес-логики вашего приложения. Могут быть добавлены специфические условия. Например пользователь оплатил 15 единиц товара, а в наличии есть всего 10. Нельзя пропустить такой заказ.

Впрочем, такие вещи имеет смысл проверять еще на этапе генерации формы. Валидация платежа нужна скорее для предотвращения мошенничества(например пользователь в форме оплаты вручную увеличил количество товара, а цену оставил прежней).

Ну и, конечно, добавляйте свои проверки.

В итоге у вас должны работать разовые платежи. На этапе создания формы платежа мы можем указывать любые параметры. Например, можно гибко управлять ценой товара(2 по цене 3, каждому 101 покупателю скидка 30% и т.д.). Нам для этого не нужно ничего менять в Paypal.

Подписки

Теперь рассмотрим реализацию подписок. Принцип тот же, что и с разовыми платежами. Только платежи повторяющиеся. Поэтому их реализация несколько сложнее.

Доступно несколько тарифных планов, например Free — бесплатно, Pro — 5$ за пользователя в месяц, Premium — 10$ за пользователя в месяц.
Пользователь может отменить подписку с возвратом денег за неиспользованный период. Также пользователь может менять условия подписки, например, перейти на другой тарифный план, либо изменить количество пользователей.

Понятно, что для Free подписки paypal вообще не нужен. Возможно, этот тарифный план должен активироваться автоматически, сразу при регистрации пользователя в нашем приложении. Данная схема хороша тем, что показывает типичное использование для какой-нибудь SaaS системы. И с ходу не очень понятно, как реализовать это с использованием Paypal.

Для работы с подписками понадобятся дополнительные таблицы:

subscription_plans — для хранения тарифных планов:

subscriptions — для хранения подписок:

Форма оформления подписки

Форма оформления подписки очень похожа на форму создания разового платежа.

Стоимость подписки задается параметром a3. Период подписки задается с помощью параметров p3 и t3(в данном примере платежи происходят каждый месяц).

Подробное описание этих и других параметров можно посмотреть в документации.

С IPN принципиально все то же самое, что и с разовыми платежами. Правда, мы будем получать больше запросов т.к. нужно обрабатывать больше событий: создание подписки, платеж по подписке, отмена подписки и т.д. Как и раньше, нужно проверять достоверность для каждого запроса и только после этого обрабатывать.

Валидация подписки

Здесь все немного сложнее, чем с разовыми платежами. Нам нужно валидировать не только платеж, но и создание подписки, отмену подписки, возможно, изменение подписки. Возможно, что-то еще, в зависимости от логики работы приложения. Например, мы хотим, чтобы на тарифном плане Pro можно было создать не более 100 пользователей. Или еще что-нибудь в этом роде. Опять же все это можно попытаться учесть на этапе создания формы.

Что точно необходимо проверять в данном случае:

Обработка платежа

Отмена подписки

Реализуем отмену подписки, на случай если пользователю надоест пользоваться нашим приложением. В таком случае воспользуемся Paypal Classic Api для отмены подписки.

Для работы с API нам понадобятся Username, Password и Signature. Их можно найти в настройках профиля.

Отмена подписки осуществляется с помощью метода ManageRecurringPaymentsProfileStatus

Есть некоторая проблема с этим методом, т.к. мы не можем отменить подписку, если она уже отменена. Но и проверить статус подписки мы тоже не можем. Потому приходится отменять подписку вселпую (в нормальной ситуации нам не придется отменять подписку дважды). Данная проблема описана в этом посте.

Возврат средств(полный/частичный)

Возможно, кроме отмены подписки пользователь хотел бы вернуть деньги за неиспользованный период(прим: оформил подписку на месяц, через неделю отменил — нужно вернуть 75% стоимости).

Для этого также можно использовать Paypal Classic Api, метод RefundTransaction.

Для расчета суммы возврата можно использовать следующий код. Код предназначен для расчета возврата ежемесячной подписки.

Изменение подписки

Теперь добавим возможность изменения условий подписки. Это понадобится в случае, если пользователь захочет изменить тарифный план, или количество пользователей. К сожалению, paypal накладывает определенные ограничения на изменение подписки.

Эта проблема обсуждается здесь

На себе проверять эту информацию не хочется. В то же время, возможна ситуация, когда пользователь захочет поменять тарифный план, и стоимость подписки сильно изменится. В таком случае можно сначала отменить текущую подписку и провести частичный возврат средств. Затем создать новую подписку с другими параметрами.

Возможно, не очень красиво, но работает без нареканий. В итоге остановился на этом варианте. хотя, в принципе, по ссылке выше есть информация, как сделать изменение подписки более правильно.

Заключение

В результате получаем возможность работать с разовыми платежами и подписками Paypal. Логика работы с разовыми платежами подписками находится в нашем веб-приложении.

Со временем мы можем добавлять новые тарифные планы и менять старые (нужно делать это осторожно, проверять валидацию и т.д.).

На этом заканчиваю повествование. Всем спасибо за внимание. Надеюсь статья оказалась полезной. Буду рад ответить на вопросы в комментариях.

Источник

Ipn что это такое

Interaction Platform Network (IPN) – это комплексное решение для мультимедийного контактного центра, обеспечивающее эффективное взаимодействие с клиентами и оптимальное использование ресурсов контактного центра.

Interaction Platform Network состоит из модулей обеспечивающих прием входящих контактов различных типов (голосовых вызовов, e-mail, sms сообщений и др.), распределение поступивших контактов на агентов контактного центра, систему записи разговоров, систему статистики на основе исторических и real-time данных, компоненты реализующие функции CTI-интеграции рабочих мест агентов контакт центра. AUTOMATIC CALL DISTRIBUTORACD (ACD) – это компонент системы IPN, реализующий единый механизм распределения голосовых вызовов и мультимедийных контактов между агентами контактного центра, осуществляющий управление рабочими состояниями агентов согласно выбранным алгоритмам, что позволяет изменять в широком диапазоне работу контактного центра в соответствии с поставленными бизнес-целями.

ACD, на основе информации о вызовах, полученной от Routing Point-ов, информации о состоянии агентов, полученной от Agent Endpoint-ов и информации о настройках и режиме работы системы, полученной из IPN DataBase производит сопоставление агентов и ожидающих ответа контактов в соответствии с алгоритмами распределения.

Основные функциональные возможности и характеристики ACD

Информация о стоимости и порядке ее определения

Программное обеспечение IPN не является свободно распространяемым. Финальная стоимость решения определяется после анализа конкретных специфических для каждого конкретного заказчика требований с учетом суммарного количества портов, входящих и исходящих линий центра приёма и обработки вызовов заказчика, количества рабочих мест операторов, количества и типа интегрируемых систем, а также дополнительных требований по доработке системы.

Источник

Instant Payment Notification

The NVP/SOAP APIs can use the Instant Payment Notification for event notification

Instant Payment Notification (IPN) is a message service that automatically notifies merchants of events related to PayPal transactions. Merchants can use it to automate back-office and administrative functions, including automatically fulfilling orders and providing customers with order status.

Why use Instant Payment Notification

Instant Payment Notification (IPN) notifies merchants almost instantly about transaction events, such as:

Merchants can use their backend processes to act based on the information they receive. For example, they can:

How it works

Merchants create an IPN listener page on their website and then specify the URL of the listener page in their PayPal account profile. PayPal then sends notifications of all transaction-related events to that URL. When customers pay for goods or services, PayPal sends a secure FORM POST containing payment information (IPN messages) to the URL. The IPN listener detects and processes IPN messages using the merchant backend processes. The IPN listener page contains a custom script or program that waits for the messages, validates them with PayPal, and then passes them to various backend applications for processing.

Use IPN in your checkout flow

Although PayPal usually processes IPN messages immediately, IPN is not synchronized with actions on your website. Internet connectivity is not always 100% reliable and IPN messages can be lost or delayed. The IPN service automatically resends messages until the listener acknowledges them. The service resends messages for up to 4 days.

Because IPN is not a real-time service, your checkout flow should not wait for the IPN message before it is allowed to complete. If the checkout flow is dependent on receiving an IPN message, processing can be delayed by system load or other reasons. You should configure your checkout flow to handle a possible delay.

Implement an IPN solution

To implement an IPN solution, you need to perform the following tasks:

U.S. fees

There are no fees for Instant Payment Notification.

International availability and fees

You can use Instant Payment Notification in any country where PayPal is accepted. There are fees for currency conversion and to receive payments from another country. For more information, see PayPal Merchant Fees.

Developer and merchant support

Join the PayPal partner program

Join the PayPal Partner Program and enjoy many valuable benefits, including access to solutions integration information, marketing tools, and a listing in our Partner Directory. It’s free to join! For details, visit the Global PayPal Partner Programs website.

Related information

This section contains information and resources that can help you in creating and working with your IPN solution.

Источник

Выбор ингибитора протонной помпы с позиций эффективности и безопасности у конкретного пациента

Ингибиторы протонной помпы — разнообразный класс препаратов с уникальными свойствами кислотной супрессии. Целью работы было представить терапевтические преимущества рабепразола и пантопразола в клинической практике. Многочисленные исследования продемонстр

Abstract. Proton pump inhibitors are a diverse class of drugs with unique acid suppression properties. The aim of the work was to present the therapeutic benefits of rabeprazole and pantoprazole in clinical practice. Numerous studies have demonstrated the high effectiveness of proton pump inhibitors and the relative safety of taking these drugs. However, it is necessary to increase the awareness of doctors and pharmacists regarding the possibility of complications during treatment with proton pump inhibitors in a polymorbid patient. The choice of proton pump inhibitors should be based on the clinical situation, concomitant pathology and therapy, the presence of risk factors in the patient, the speed and stability of the effect of the drug. Rabeprazole is converted from prodrug to drug faster than other drugs, and thus creates a greater gradient of prodrug concentration on the membrane secretory tubules. The pharmacodynamics of rabeprazole does not depend on gene polymorphism; in this regard, there is no need for dose adjustment in fast metabolizers. In addition, a distinctive feature of rabeprazole is the ability to more stimulate the production of mucin, thereby providing an additional cytoprotective effect. A feature of the metabolism of pantoprazole is that in addition to binding to cysteine 813, there is an additional connection with cysteine 822, which ensures the restoration of acid secretion only the synthesis of a new protein and, as a result, the longest lasting effect of the drug. High pH selectivity characterizes the low probability of inhibition of proton pumps in tissues with a less acidic pH, i.e. determines the specificity of action only in the parietal cells of the stomach and the greatest safety of long-term use in patients with comorbid pathology. Among all proton pump inhibitors, pantoprazole and rabeprazole have the lowest affinity for the cytochrome P450 system and lower inhibitory activity against CYP2C19, demonstrating a minimal risk of drug interactions.

Резюме. Ингибиторы протонной помпы — разнообразный класс препаратов с уникальными свойствами кислотной супрессии. Целью работы было представить терапевтические преимущества рабепразола и пантопразола в клинической практике. Многочисленные исследования продемонстрировали высокую эффективность ингибиторов протонной помпы и относительную безопасность приема этих препаратов. Однако необходимо повышение осведомленности врачей и фармацевтов относительно возможности осложнений на фоне терапии ингибиторами протонной помпы у полиморбидного пациента. Выбор ингибиторов протонной помпы должен основываться в зависимости от клинической ситуации, сопутствующей патологии и терапии, наличия факторов риска у пациента, скорости и стабильности эффекта препарата. Рабепразол быстрее других препаратов превращается из пролекарства в лекарство, и таким образом создается больший градиент концентраций пролекарства на мембране секреторных канальцев. Фармакодинамика рабепразола не зависит от генного полиморфизма, в этой связи нет необходимости коррекции дозы у быстрых метаболизаторов. Помимо этого, отличительной особенностью рабепразола является способность в большей степени стимулировать выработку муцина, оказывая тем самым дополнительное цитопротективное действие.

Особенностью метаболизма пантопразола является то, что, помимо связывания с цистеином 813, имеется дополнительная связь с цистеином 822, что обеспечивает восстановление секреции кислоты только после синтеза нового белка и, как следствие, наиболее продолжительный эффект препарата. Высокая рН-селективность характеризует низкую вероятность ингибирования протонных помп в тканях с менее кислой pH, т. е. обусловливает специфичность действия только в париетальных клетках желудка и наибольшую безопасность длительного приема у пациентов с коморбидной патологией.

Среди всех ингибиторов протонной помпы самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 и более низкую ингибирующую активность в отношении CYP2C19 имеют пантопразол и рабепразол, демонстрируя минимальный риск лекарственных взаимодействий.

Необходимость в подавлении кислотной продукции желудка возникает при целом ряде широко распространенных заболеваний. Подавление желудочной секреции стало настолько успешным, что оперативные вмешательства при некоторых заболеваниях, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь, практически перестали применяться. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективным средством базисной кислотосупрессивной терапии, и спектр показаний к их назначению с каждым годом расширяется [1].

Первые ИПП были разработаны в период с 1980 по 1990 г. [1]. В настоящее время класс препаратов включает такие формы, как омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзо­мепразол, декслансопразол, дексрабепразол, тенатопразол*.

Эффективное терапевтическое действие каждой отдельной формы ИПП достигается посредством использования различных стратегий с учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики конкретного ИПП и клинической ситуации.

Целью данного сообщения являются терапевтические аспекты использования рабепразола и пантопразола в клинической практике.

Показаниями для терапии ИПП в настоящее время являются [1]:

Фармакотерапия ИПП является успешной при условии, что удается поддерживать целевые значения рН на протяжении определенного периода времени. В 1990 г. W. Burget и соавт. впервые опубликовали данные метаанализа более 300 работ, на основании которого пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются почти во всех случаях, если в течение суток удается поддерживать рН внутрижелудочного содержимого > 3 около 18 часов в сутки (правило Бурже) [2].

Дальнейшие исследования позволили определить степень повышения значений рН и продолжительности этого повышения в качестве прогностического фактора при лечении других кислотозависимых заболеваний. Так, оптимальным для заживления рефлюкс-эзофагита является значение рН > 4. Эрадикация инфекции Helycobacter рylori (H. pylori) успешна при значениях интрагастрального рН > 5 (создаются худшие условия для бактерии и лучшие для реализации эффекта антибиотиков).

Современные ингибиторы протонной помпы позволяют добиться оптимальных значений рН (> 3) даже при однократном приеме стандартной дозы, для быстрых метаболизаторов требуется увеличение кратности приема препаратов первого поколения (два раза в день стандартной дозы омепразола или лансопразола) [2].

Все ИПП являются также пролекарствами, но при попадании в кислую среду способны превращаться из пролекарства в лекарство, представляющее собой циклический сульфенамид [5, 6].

Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов протонного насоса и эффективность их действия включают: абсорбцию из кишечника с проникновением в системный кровоток; концентрирование в секреторных канальцах париетальных клеток; связывание протона в кислой среде канальцев; превращение из пролекарства в лекарство (активация ИПП под действием кислоты); ковалентное связывание с SH-группами протонного насоса и его ингибирование [5, 6].

Механизм действия всех упомянутых выше ИПП на протонный насос примерно одинаков. Различия заключаются в скорости метаболизма этих соединений.

Для ИПП среди фармакокинетических параметров, от которых зависит величина расчетного параметра AUC, наибольшее значение имеет C_max (максимальная концентрация лекарственного препарата в крови), коррелирующая с количеством заблокированных молекул протонной помпы в секреторных канальцах париетальных клеток на максимуме концентрации препарата. T_1/2 — время удержания препарата в крови имеет меньшее значение, так как ИПП — препараты с коротким периодом полувыведения и скорость их выведения намного превышает скорость замещения заблокированных молекул протонной помпы вновь синтезированными активными молекулами энзима [5, 6].

ИПП действуют на протонный насос не со стороны крови или внеклеточной жидкости, а со стороны секреторных канальцев, и эффект зависит не столько от концентрации ИПП (т. е. пролекарства) в крови, сколько от концентрации активной формы, т. е. соответствующего циклического сульфенамида в секреторных канальцах [5, 6].

Концентрация ИПП в секреторных канальцах в свою очередь зависит не только от фармакокинетических параметров, но и от скорости превращения пролекарства в лекарство: по мере того как происходит такое превращение, может увеличиваться скорость накопления ИПП в секреторных канальцах. Таким образом, чем быстрее происходит превращение пролекарства в лекарство, тем больше лекарства может накопиться в секреторных канальцах, тем большее количество молекул насоса будет заблокировано. А ингибиторный эффект сохраняется длительное время после снижения концентрации ИПП в плазме крови [5, 6].

Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток для разных ИПП разная и определяется показателем константы ионизации (диссоциации) — рКа: чем больше константа, тем больше скорость трансформации ИПП в активную форму. Самый высокий показатель рКа среди ИПП у рабепразола — 4,8. Рабепразол в системе in vitro обеспечивает 80-процентное ингибирование уже за 5 минут (рис. 2) [5, 6].

Рабепразол быстрее других препаратов превращается из пролекарства в лекарство, и таким образом создается больший градиент концентраций пролекарства на мембране секреторных канальцев [7, 8].

Помимо этого отличительной особенностью рабепразола является способность в большей степени стимулировать выработку муцина (более чем в 5 раз в течение 8 недель) и тем самым восстанавливать защитный барьер желудка и пищевода, оказывая дополнительное цитопротективное действие [7, 8].

Продолжительность ингибирования секреции

Восстановление секреции кислоты после ингибирования ИПП может быть обусловлено синтезом de novo белка насоса и/или восстановлением дисульфида и реактивацией ингибированного насоса. Принимая во внимание, что все ИПП связываются с цистеином 813, пантопразол дополнительно связывается с цистеином 822, более глубоким в мембранном домене TM6. Восстановление секреции кислоты после пантопразола полностью зависит от синтеза нового белка. У пантопразола этот период наиболее продолжительный и составляет около 46 часов [5, 6].

Особенности взаимодействия с системой цитохрома Р450

При применении ИПП, метаболизирующихся системой цитохрома Р450, могут остро вставать вопросы конкурентного лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью указанной системы. Для всех ИПП, исключая рабепразол и пантопразол, ингибиторный эффект в отношении CYP2C19 достаточно велик [5, 6].

В 2009 и 2010 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Adminstration of the United States, FDA) [22] и Европейское агентство по оценке лекарственных средств (European Medicines Agency, ЕМА) [23] не рекомендовали использовать клопидогрел совместно с такими препаратами, как омепразол и эзомепразол.

В отличие от других ИПП, превращения рабепразола и пантопразола происходят помимо системы цитохрома по «неферментативному пути», в ходе которого образуется тиоэфир рабепразола, также обладающий антисекреторной активностью, а метаболизм пантопразола осуществляется с помощью сульфотрансферазы цитозоля [5, 6].

Таким образом, среди всех ИПП самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 с более низкой ингибирующей активностью в отношении CYP2C19 проявляют пантопразол и рабепразол, демонстрируя минимальный риск лекарственных взаимодействий.

Кроме того, следует подчеркнуть, что фармакодинамика рабепразола не зависит от генного полиморфизма, в этой связи нет необходимости коррекции дозы у быстрых метаболизаторов [5, 6].

Вопросы безопасности терапии ИПП

Многочисленные контролируемые рандомизированные исследования продемонстрировали высокую эффективность ИПП и их относительную безопасность (количество побочных эффектов не превышает 3%) [9, 10].

Однако следует обсудить вопрос о безопасности длительной терапии ИПП. В настоящее время имеются данные о возможном развитии мальабсорбции и нарушении всасывания микронутриентов. Получены данные об увеличении риска развития гипомагниемии в 1,54 раза [9]. Показано, что терапия ИПП в течение 2 и более лет может приводить к дефициту витамина В₁₂ (ОШ — 1,65; 95% ДИ 1,58–1,73) [10]. Подтверждается более высокий риск переломов, особенно у пожилых лиц на фоне длительной терапии ИПП, в связи с чем перед назначением ИПП пожилым пациентам необходимо тщательно взвешивать соотношение риска и пользы [11].

Обнаружена связь между длительностью приема ИПП и риском развития синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике (в 3 раза при приеме более 13 месяцев) [12], с повышенным риском развития коллагенового колита (коэффициент риска — 4,5) [13]. Некоторые обсервационные исследования показали, что ИПП повышают риск развития рака желудка у пациентов, инфицированных H. pylori, тогда как другие представляют противоречивые результаты [14–16]. Дополнительные исследования будут необходимы, чтобы определить, повышают ли ИПП риск развития рака желудка у пациентов с инфекцией H. pylori, а также у тех, кто успешно прошел эрадикацию.

При длительном приеме ИПП способны вызвать гиперплазию фундальных желез [14–16].

Опубликованные результаты крупного метаанализа, включавшего в общей сложности 785 пациентов, показали, что длительный прием ИПП для поддержания ремиссии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью не сопровождается увеличением частоты атрофических изменений в слизистой оболочке желудка, а также гиперплазией энтерохромаффиноподобных клеток по крайней мере в течение 3 лет непрерывного лечения по результатам рандомизированных клинических исследований [17].

Приведенные результаты отдельных исследований свидетельствуют о нефротоксичности ИПП, проявляющейся развитием острого тубулоинтерстициального нефрита (ОТИН), хронической болезни почек [18, 19]. В связи с этим при назначении ИПП следует учитывать наличие факторов риска ОТИН, включающих пожилой возраст, сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек, сахарный диабет, цирроз печени, прием диуретиков. Повышение уровня сывороточного креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, электролитные нарушения (гиперкалиемия, гипонатриемия), протеинурия, лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия, эозинофилурия позволяют с высокой вероятностью диагностировать ОТИН [18, 19].

В недавно проведенном исследовании показано, что терапия ИПП является независимым фактором риска инфаркта миокарда: после 120 дней приема ИПП риск увеличивался в 1,58 раза [18, 19].

При необходимости назначения ИПП пациентам с высоким риском гастроинтестинальных кровотечений на фоне терапии антиагрегантами и антикоагулянтами наиболее безопасной считается терапия ИПП, имеющими самую низкую аффинность к CYP2C19 с минимальным риском лекарственных взаимодействий (пантопразол или рабепразол) [20].

Частота назначения ИПП и длительность применения послужили основанием для проведения крупномасштабных популяционных исследований. Самое длительное исследование безопасности имеется у пантопразола (15 лет непрерывного приема препарата) [21]. Отсутствие клинически значимых нежелательных явлений в течение длительного периода лечения обусловлено, по-видимому, высокой pH-селективностью молекулы пантопразола. Высокая рН-селективность характеризует низкую вероятность ингибирования протонных помп в тканях с менее кислой pH, т. е. обусловливает специфичность действия только в париетальных клетках желудка и наибольшую безопасность длительного приема у пациентов с коморбидной патологией.

Таким образом, необходимо повышение осведомленности врачей и фармацевтов относительно возможности осложнений на фоне терапии ИПП, что позволит снизить частоту их развития и улучшить прогноз. Выбор ИПП должен зависеть от клинической ситуации, сопутствующей патологии и терапии, наличия факторов риска у пациента, скорости и стабильности эффекта ИПП.

Литература/References

* Препарат в РФ не зарегистрирован [1].

* ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия
** ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Россия
*** ФГБОУ ВО СГУ, Сочи, Россия

Выбор ингибитора протонной помпы с позиций эффективности и безопасности у конкретного пациента/ Е. А. Лялюкова, Ю. В. Терещенко, Е. Н. Чернышева, А. В. Лялюков
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2020; Номера страниц в выпуске: 6-10
Теги: кислотная супрессия, факторы риска, желудок

Источник