lactobacillus rhamnosus gg что это такое
Lactobacillus rhamnosus (лактобактерии рамнозус)
Лактобактерии рамнозус (лат. Lactobacillus rhamnosus) — вид грамположительных анаэробных неспорообразующих бактерий.
Lactobacillus rhamnosus являются, наряду с некоторыми другими видами лактобактерий, нормальной микрофлорой кишечника человека.
Lactobacillus rhamnosus в лекарствах, БАДах и продуктах-пробиотиках
Лактобактерии (лактобациллы) рамнозус в лиофилизированном виде применяются в качестве вещества, придающего свойства пробиотика в БАДах и молочных продуктах. Американская гастроэнтерологическая ассоциация отмечает, 
что такие пробиотики, как Lactobacillus rhamnosus могут быть особенно полезны при лечении диареи, вызванной ротавирусной инфекцией, которая часто поражает младенцев и маленьких детей (Пробиотики. Что это такое и что они могут дать?).
СанПиН 2.3.2.2340-08, утвержденный Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ 18 февраля 2008 г. № 13 разрешает использование Lactobacillus rhamnosus в пищевой промышленности.
Штамм Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 (синонимы: Lactobacillus GG и LGG ® ) был выделен из кишечника здорового человека в 1983 и запатентован в 1985 году Шервудом Горбачом (англ. Sherwood Gorbach) и Барри Голдиным (англ. Barry Goldin). Символы «GG» в наименовании штамма взяты от первых букв их фамилий. В своём патенте, а также в позднейших публикациях, Горбач и Голдин отмечают, что данный штамм является устойчивым к воздействию кислоты желудочного сока и желчи и, поэтому, после перорального введения бактерии достигают толстой кишки живыми.
Имеются доказательства, что Lactobacillus rhamnosus GG является самым эффективным пробиотиком в долговременной профилактике развития атопического дерматита у детей самого младшего возраста (Foolad N. etal. JAMA Dermatol. 2013; 149(3): 350-5).
Применение пробиотика Lactobacillus rhamnosus GG снижает продолжительность диареи при гастроэнтеритах у детей. Наибольшая польза отмечалась у европейских пациентов которым LGG назначался в высокой дозе ≥10 10 КОЕ/сутки (Szajewska H. etal. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 38(5)).
Штамм Lactobacillus rhamnosus GR-1 был выделен из дистальных отделов уретры здоровых женщин канадскими учеными A.W. Bruce и G. Reid в 1980 году. Этот штамм обладает высокими адгезивными свойствами в отношении вагинальных эпителиоцитов. Штамм Lactobacillus rhamnosus GR-1 обладает способностью продуцировать бактерициноподобные вещества и устойчив к спермицидам. Штамм сохраняют жизнеспособность после прохождения через желудочно-кишечный тракт и ввиду анатомической близости анального отверстия и преддверия влагалища способен успешно колонизировать урогенитальную зону вытесняя при этом патогенную микрофлору.
Штамм Lactobacillus rhamnosus GR-1 входит в состав БАДа Вагилак (лактогин), принимаемого перорально, и предназначенного для нормализации вагинальной микрофлоры. Бактерии Lactobacillus rhamnosus GR-1 восстанавливают естественную кислую среду во влагалище (рН 3,8–4,5) и повышают устойчивость слизистой к воздействию патогенных микроорганизмов в течение 2–4 недель с момента начала приема орального пробиотика.
Штамм Lactobacillus rhamnosus LCR35 является основным пробиотическим компонентом в БАД Линекс Иммуно.
Штамм Lactobacillus rhamnosus LB21 входит в состав продукта Verum (фирма-производитель Norrmejerier).
Lactobacillus rhamnosus в систематике бактерий
Вид Lactobacillus rhamnosus относится к роду Лактобактерии (или Лактобациллы, лат. Lactobacillus), который входит в семейство Lactobacillaceae, порядок Lactobacillales, класс Bacilli, тип Firmicutes, Terrabacteria group, царство Бактерии.
Ранее Lactobacillus rhamnosus классифицировались как подвид вида Lactobacillus casei, но сейчас выделены в самостоятельный вид.
Кишечная микробиота и иммунитет: иммуномодулирующие эффекты Lactobacillus rhamnosus GG
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Кишечная микробиота представляет собой совокупность огромного количества микроорганизмов, которые образуют своеобразный симбиоз с организмом человека, где каждый извлекает выгоды для своего существования и оказывает влияние на партнера. Можно уверенно говорить, что нет ни одной функции организма, на которую не влияла бы тем или иным способом кишечная микробиота.
Кишечник является самым большим иммунным органом человеческого организма, при этом эффективность функционирования местного иммунитета зависит от заселения кишечника индигенной микрофлорой. Особое место в процессе формирования и функционирования иммунной системы отводится лактобактериям.
В данном обзоре мы ставили перед собой цель донести наиболее полную информацию о составе и функциях микробиоты кишечника, ее роли в формировании иммунитета и терапевтических возможностях штамма Lactobacillus rhamnosus GG. Установленные механизмы молекулярного действия, детальная структурная и генетическая характеристика, данные рандомизированных исследований и метаанализов, а также огромный опыт эффективного практического использования LGG делают этот штамм средством выбора для профилактики и снижения тяжести целого ряда состояний, обусловленных дисфункцией иммунной системы.
Ключевые слова: микрофлора кишечника, иммунитет, пробиотик, Lactobacillus rhamnosus GG, LGG.
Для цитирования: Оганезова И.А. Кишечная микробиота и иммунитет: иммуномодулирующие эффекты Lactobacillus rhamnosus GG. РМЖ. 2018;9:39-44.
Intestinal microbiota and immunity: immunomodulatory effects of Lactobacillus rhamnosus GG
I.A. Oganezova
North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg
Intestinal microbiota is a complex formed by a large number of microorganisms, which make a kind of symbiosis with the human body, where everyone gets benefits for his existence and influences the partner. It can be confidently said, that there are no such functions of the body, which are not effected by the intestinal microbiota in one way or another.
The intestine is the largest immune organ of the human body, while the effectiveness of local immunity depends on the colonization of the intestine by an indigenous microflora. Lactobacilli take a special place in the process of formation and functioning of the immune system.
The aim of this review was to provide the most complete information about the composition and functions of the intestinal microbiota, its role in the formation of immunity and the therapeutic possibilities of Lactobacillus rhamnosus GG. The established mechanisms of molecular action, the detailed structural and genetic characteristics, the data of randomized studies and meta-analyzes, and the great experience of effective practical use of LGG make this strain the means of choice for the prevention and relieving a number of conditions caused by immune system dysfunction.
Key words: intestinal microflora, immunity, probiotic, Lactobacillus rhamnosus GG, LGG.
For citation: Oganezova I.A. Intestinal microbiota and immunity: immunomodulatory effects of Lactobacillus rhamnosus GG //
RMJ. 2018. № 9. P. 39–44.
В обзоре рассмотрена информация о составе и функциях микробиоты кишечника, ее роли в формировании иммунитета и терапевтических возможностях штамма Lactobacillus rhamnosus GG
Состав и функции кишечной микробиоты
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) представляет собой самый обширный ареал обитания микрофлоры в организме. Применение современных молекулярно-генетических технологий позволило получить достаточно полные представления о числе, генетической неоднородности и сложности бактериальных компонентов микробиоты кишечника. Установлено, что микробиота кишечника человека является эволюционно сложившейся совокупностью микроорганизмов, существующей как сбалансированная микроэкологическая система, в которой симбионтная микрофлора находится в динамическом равновесии, формирует микробные ассоциации, занимающие в ней определенную экологическую нишу, и относится к важнейшим факторам, влияющим на здоровье человека [2].
Значительная изменчивость состава микробиоты между людьми обнаруживается при рассмотрении таксономического уровня видов и штаммов внутри видов. Состав микробиоты каждого человека уникален. В этой экосистеме существуют все известные механизмы и типы взаимоотношений как между бактериями, так и между бактериями и клетками хозяина [3]. Данные некоторых молекулярно-филогенетических исследований свидетельствуют о наличии в человеческом кишечнике от 15 тыс. до 36 тыс. видов бактерий [4].
С позиций современной биологии человек вместе с живущими в его кишечнике генетически совместимыми микро-
организмами представляет собой единый «суперорганизм», обмен веществ которого обеспечивается четко организованной работой ферментов, кодируемых не только
геномом собственно человека, но и геномами всех симбиотических микроорганизмов. Следует подчеркнуть, что совокупность генов всех микроорганизмов человека — метагеном в 100–150 раз многочисленнее генома самого человека [5].
Нормальная микрофлора кишечника подразделяется на индигенную (облигатную) и факультативную (транзиторную). К индигенной относятся микроорганизмы, постоянно входящие в состав нормальной микрофлоры и играющие важную роль в метаболизме организма-хозяина и защите его от возбудителей инфекций. В здоровом кишечнике взрослого человека доминируют два бактериальных типа, на которые приходится более 90% бактериальных клеток: Firmicutes и Bacteroidetes. Микроорганизмы, относящиеся к нормальной микрофлоре кишечника, колонизируют как просвет ЖКТ, так и поверхность слизистой оболочки кишки (СОК), формируя при этом пристеночную (мукозную) и полостную микрофлору. Нормальная микрофлора кишечника на 92–95% состоит из строго анаэробных видов [6].
Основные представители микрофлоры, населяющие различные биотопы ЖКТ, представлены в таблице 1 [7].
Совокупность микроорганизмов и макроорганизм составляют своеобразный симбиоз, где каждый извлекает выгоды для своего существования и оказывает влияние на партнера. Функции кишечной микрофлоры по отношению к макроорганизму реализуются как локально, так и на системном уровне, при этом различные виды бактерий вносят свой вклад в это влияние. По своей роли в поддержании гомеостаза микробиота кишечника не уступает любому жизненно важному органу, поэтому любые нарушения ее состава могут приводить к значительным отклонениям в состоянии здоровья человека [8].
Основные функции кишечной микрофлоры и механизмы их реализации:
Защитная: обеспечение колонизационной резистентности: избирательное подавление факультативной флоры; препятствие адгезии, размножению и инвазии экзогенно поступающих микроорганизмов; продукция лизоцимов, бактериоцинов, Н2О2, антимикробных факторов.
Пищеварительная: продукция ферментов, обеспечивающих гидролиз и всасывание нутриентов.
Метаболическая: регуляция обмена желчных кислот, холестерина, водно-электролитного баланса, состава кишечных газов, поддержание дифференцированных значений рН, детоксикация экзогенных и эндогенных метаболитов.
Синтетическая: синтез витаминов В1, В2, В3, В5, В6, В9, В12, С, К, аминокислот, гормонов, биологически активных веществ, летучих жирных кислот.
Иммуномодулирующая: участие в созревании и функционировании иммунокомпетентных структур кишечника, синтез иммуноглобулинов, цитокинов.
Иммунная система кишечника
Роль кишечной микрофлоры в иммунных реакциях
Влияние пробиотических препаратов на иммунный статус
Иммуномодулирующие эффекты LGG
Терапевтические возможности LGG
Заключение
Только для зарегистрированных пользователей
Пробиотики и пребиотики / Всемирная гастроэнтерологическая организация (WGO). Практические рекомендации. 2008.
Авторы
Francisco Guarner (председатель, Испания)
Aamir G. Khan (Пакистан)
James Garisch (Южная Африка)
Rami Eliakim (Израиль)
Alfred Gangl (Австрия)
Alan Thomson (Канада)
Justus Krabshuis (Франция)
Ton Le Mair (Нидерланды)
Приглашенные эксперты
Pedro Kaufmann (Уругвай)
Juan Andres de Paula (Аргентина)
Richard Fedorak (Канада)
Fergus Shanahan (Ирландия)
Mary Ellen Sanders (США)
Hania Szajewska (Польша)
Содержание
1. Пробиотики – концепция
1.1 История и определения
1.2 Что такое пробиотики?
1.3 Пребиотики и синбиотики
1.4 Класс, виды и штаммы
2. Продукты, медицинская значимость и продажа
2.1 Рыночный потенциал
2.2 Медицинская значимость
2.3 Обоснованность – исследования и доказательства
2.4 Продукты: дозы и качество
2.5 Безопасность продукта
3. Пробиотики – научные данные
3.1 Микробная экосистема и иммунитет слизистой оболочки
3.2 Механизмы действия
4. Клиническое применение
4.1 Кардиоваскулярные заболевания
4.2 Рак толстой кишки
4.3 Диарея
4.4 Эрадикация Helicobacter pylori
4.5 Печеночная энцефалопатия
4.6 Иммунный ответ
4.7 Воспалительная болезнь кишечника (ВБК)
4.8 Синдром раздраженного кишечника (СРК)
4.9 Мальабсорбция лактозы
4.10 Некротический энтероколит
4.11 Неалкогольная жировая болезнь печени
4.12 Профилактика системных инфекций
5. Пробиотики и доказательства – глобальная картина
6. Поиск, рекомендуемая литература и сайты в Интернете
6.1 Автоматический поиск в PubMed
6.2 Рекомендуемая литература
6.3 Сайты в Интернете
1. Пробиотики – концепция
1.1 История и определения
Сто лет назад, Илья Мечников (русский ученый, лауреат Нобелевской премии и профессор Пастеровского института в Париже) выдвинул теорию, что бактерии молочной кислоты (БМК) способствуют улучшению здоровья и долголетию. Он предположил, что «кишечная аутоинтоксикация» и возникающие вследствие ее вещества могут быть продавлены с помощью модификации кишечных бактерий и замены протеолитических микробов, таких как клостридиум, производящих токсические вещества (включая фенолы, индолы и аммиак после переваривания белков), на полезные микроорганизмы. Он разработал диету с добавлением молока, ферментированного бактерией, которую он назвал «Болгарской палочкой».
В 1917 году, еще до открытия сэром Александром Флемингом пенициллина, германский профессор Альфред Ниссле изолировал непатогенный штамм кишечной палочки из фекалий солдата Первой мировой войны, который не вызывал развития энтероколита во время тяжелой эпидемии шигеллеза. Заболевания желудочно – кишечного тракта и ранее часто лечились жизнеспособными непатогенными бактериями для изменения или замещения кишечных микроорганизмов. Штамм кишечной палочки Ниссле 1917 – один из немногих примеров не-БМК пробиотиков.
Бифидобактерия была впервые изолирована Анри Тиссье (Пастеровский институт) от новорожденного, получавшего грудное кормление, и названа им Bacillus bifidus communis. Тиссье утверждал, что бифидобактерии могут заменить протеолитические бактерии, вызывающие диарею, и рекомендовал введение бифидобактерий новорожденным, страдающим от этого синдрома.
Термин «пробиотики» впервые был введен в 1965 г. Лилли и Стиллуэллом; в противоположность антибиотикам, пробиотики были описаны как микробные факторы, стимулирующие рост других микроорганизмов. В 1989 г. Рой Фуллер подчеркнул необходимость жизнеспособности пробиотиков и выдвинул идею о их положительных действиях для пациентов.
Рис. 1 Электронная микрография Lactobacillus salivarius 118, адгезированной к Caco-2 клеткам (источник: Neurogastroenterol Motil 2007;19:166–72)
1.2 Что такое пробиотики?
Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые могут быть включены в состав различных типов пищевых продуктов, а также лекарственные препараты и пищевые добавки. Наиболее часто используются в качестве пробиотиков штаммы лактобактерий (рис. 1) и бифидобактерий. Также для этой роли могут подходить дрожжевые грибки рода сахаромицетов — сахаромицеты Буларди и некоторые штаммы кишечной палочки. БМК, включая штаммы лактобактерий, которые использовались в течение тысячелетий для ферментации пищи, обладают двойным действием как ферментативные агенты и, дополнительно, потенциальным оздоравливающим эффектом. Тем не менее, строго говоря, термин «пробиотики» должен употребляться в отношении живых микроорганизмов, показавших в контролируемых исследования пользу для здоровья человека. Ферментация пищевых продуктов дает им характерный вкус и снижает их рН, что предотвращает заражение потенциальными патогенами. Ферментация в основном применяется в сохранении широкого спектра сельскохозяйственных продуктов (зерновые культуры, корнеплоды, клубни, фрукты и овощи, молоко, мясо, рыба и т.д.).
Бактерия молочной кислоты (БМК)
1.3 Пребиотики и синбиотики
Пребиотики – это пищевые вещества (в основном состоящие из некрахмальных полисахаридов и олигосахаридов, плохо перевариваемых человеческими ферментами), которые питают определенную группу кишечных микроорганизмов.
В отличие от пробиотиков, большинство пребиотиков используются в качестве пищевых добавок – в бисквитах, кашах, шоколаде, пастообразных и молочных продуктах. Наиболее известные пребиотики:
• Олигосахариды грудного молока
Лактулоза – это синтетический дисахарид, использующийся как препарат при лечении запоров и печеночной энцефалопатии. Пребиотическая олигофруктоза (ОФ) в естественном виде присутствует во многих пищевых продуктах, например в пшенице, луке, бананах, меде, чесноке и луке-порее. ОФ также может быть выделена из корня цикория или ферментативно синтезирована из сукрозы.
Ферментация ОФ в толстой кишке вызывает множество физиологических эффектов, включая:
• Повышение количества бифидобактерий
• Увеличение всасываемости кальция
• Увеличение объема каловых масс
• Уменьшение транзитного времени прохождения через желудочно-кишечный тракт
• Вероятно, снижение уровня липидов в крови
Увеличение количества бифидобактерий в толстой кишке обладает положительным эффектом для здоровья, посредством производства компонентов, ингибирующих потенциальные патогенны, снижением уровня аммиака в крови и производством витаминов и пищеварительных ферментов.
Синбиотики представляют собой соответствующую комбинацию пре- и пробиотиков. Синбиотический эффект совмещает эффекты тех и других.
1.4 Класс, виды и штаммы
Исследования пробиотиков дают возможность предположить о наличии у них многих положительных эффектов для здоровья человека. Тем не менее, конкретный эффект может быть приписан только исследуемому штамму (штаммам), но не видам и не целой группе БМК или другим пробиотикам.
Смысл штамм-специфичности эффектов состоит в следующем:
1. На каждый специфический штамм, перед поступления продуктов с ним в продажу, должна иметься документация, подтверждающая его положительные эффекты для здоровья.
2. Результаты исследований и обзорные статьи по специфическим штаммам не могут использоваться как доказательство эффективности неисследованных штаммов.
3. Исследования, показавшие эффективность определенного штамма в определенной дозе не могут служить доказательством его эффективности в дозе меньшей.
Пробиотический штамм классифицируется классом, видом и альфанумерологическим названием. В научном сообществе существует согласованная номенклатура микроорганизмов – например, Lactobacillus casei DN-114 001 или Lactobacillus rhamnosus GG (рис. 2).
Рис. 2. Номенклатура микроорганизмов
Маркетинг и торговые наименования не регулируются, таким образом, компании могут называть свои продукты – пробиотики по собственному желанию – например, LGG.
2. Продукты, медицинская значимость и продажа
2.1 Рыночный потенциал
Высокопрофильные, содержащие пробиотики продукты пользуются огромным спросом в Европе, Азии и с недавнего времени в других регионах. Этот маркетинговый успех продвигает потребление продуктов, их разработку и исследования.
Пробиотики часто рекомендуются диетологами и, иногда, врачами общей практики. Множество таких продуктов доступно для приобретения (рис. 3).
Рис. 3. Спектр вмешательств, которые могут влиять на здоровье и заболевание
2.2 Медицинская значимость
Пробиотики рассчитаны на помощь организму человека, естественным образом имеющим кишечную флору. Некоторые пробиотики используются для профилактики развития диареи, вызванной применением антибиотиков, или как часть комплексного лечения вызванного антибиотиками дисбиоза. В проведенных исследованиях были показаны различные эффекты пробиотиков при многих желудочно – кишечных и экстракишечных нарушениях, включая воспалительную болезнь кишечника (ВБК), синдром раздраженного кишечника (СРК), вагинальные инфекции и расстройства иммунитета. Также некоторые пробиотики были исследованы в отношении эффекта при атопической экземе, ревматоидном артрите и циррозе печени. Имеются данные о клинических доказательствах роли пробиотиков в снижении уровня холестерина, но результаты различных исследований противоречивы.
В целом, наиболее сильные доказательства эффективности пробиотиков связаны с их использованием для улучшения функционирования кишечника и стимулирования иммунной системы.
2.3 Обоснованность – исследования и доказательства
Утверждения об эффективности пробиотиков могут принимать различные формы, в зависимости от предполагаемого использования продукта. Наиболее часто заявляется о связи пробиотиков с нормальной структурой и функционированием человеческого организма, что известно под названием «поддержка структуры – функции». Часто используются «мягкие» утверждения без упоминания заболевания. Тем не менее, они также должны быть подтверждены результатами двойных слепых, плацебо – контролируемых исследований с хорошим дизайном на человеке. Исследования in vitro и на животных моделях, хотя и важны для выработки клинической стратегии, не достаточны для утверждений о пользе продукта для здоровья.
Совет по Сельскохозяйственным Наукам и Технологиям (www.cast-science.org) опубликовал статью по пробиотикам, которая описывает необходимую информацию по утверждениям об их пользе.
• Не рекомендуется использовать термин «пробиотик» для продуктов, не имеющих четко описанных характеристик или не прошедших обстоятельного контролируемого исследования на пациентах.
• Размах исследований по пробиотикам резко вырос в последние годы: в 2001 – 2005 гг. было проведено в четыре раза больше исследований по сравнению с 1996 – 2000 гг.
• Существует значительный разрыв между некоторыми продуктами, доказавшими свою эффективность в исследованиях, и продуктами, заявленными как таковые, в торговой сети.
• Имеются документированные данные о неспособности некоторых продуктов подтвердить утверждения о количестве и типе микроорганизмов, содержащихся в них, и о количестве этого продукта, необходимом для эффекта.
• Практические рекомендации для проверки научных доказательств функциональных качествах и безопасности пробиотиков в пищевых продуктах, сформулированные рабочей группой FAO/WHO в 2002 г. (http://www.fermented-foods.net/wgreport2.pdf) должны служить отправной точкой для правительственных организаций в отношении политики к новым пробиотическим штаммам, предназначенным для использования в пищу населением.
• Производителям продуктов рекомендуется указывать класс, вид и штамм каждого пробиотика, а также количество жизнеспособных клеток в каждом штамме, остающееся до срока реализации продукта.
Таблица 1. Примеры пробиотических штаммов в различных продуктах
Штамм (альтернативная направленность)
Bifidobacterium animalis подвид lactis Bb-12
Bifidobacterium breve Yakult
Bifidobacterium infantis 35624
Bifidobacterium lactis HN019 (DR10)
Morinaga Milk Industry
Lactobacillus acidophilus NCFM
Lactobacillus casei CRL431
Lactobacillus casei F19
Lactobacillus casei Shirota
Lactobacillus johnsonii Lai (Ljl)
Lactococcus lactis LI A
Lactobacillus rhamnosus LB21
Lactobacillus salivarius UCC118
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) lyo
DiarSafe, UltraLevure и другие
Wren Laboratories, Biocodex, и другие
Исследовано как смесь: Lactobacillus acidophilus CL1285 & Lactobacillus casei Lbc80r
Bio K+ International
Исследовано как смесь: Lactobacillus rhamnosus GR-1 & Lactobacillus reuteri RC-14
Исследовано как смесь: VSL#3 (mixture of 1 strain of Streptococcus thermophilus, 4 Lactobacillus spp & 3 Bifidobacterium spp strains
Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.
Исследовано как смесь: Lactobacillus acidophilus CUL60 & Bifidobacterium bifidum CUL 20
Исследовано как смесь: Lactobacillus helveticus R0052 & Lactobacillus rhamnosus R0011
Исследовано как смесь: Bacillus clausii strains O/C, N/R, SIN and T
2.4 Продукты: дозы и качество
Наиболее широко распространенными формами пробиотиков служат молочные продукты и продукты, усиленные пробиотиками (табл. 1).
Необходимая доза пробиотика сильно варьирует в зависимости от штамма и вида продукта. Хотя во многих продуктах, находящихся в свободной продаже, доза составляет 1 – 10 млрд КОЕ (колониеобразующих единиц), некоторые продукты эффективны в меньшей дозе, а другим требуется большая. Например, Bifidobacterium infantis показал эффективность в уменьшении симптомов СРК в дозе 100 миллионов КОЕ/сутки, в то время как в исследовании VSL#3 требовалось применение 300 – 450 млрд 2 раза в день.
Обобщенную дозу пробиотика определить не представляется возможным; все дозы основываются на результатах исследований, показавших пользу для здоровья пациента. Несмотря на существующий научный консенсус, не существует четкого определения термина «пробиотик». Минимальными критериями для пробиотических продуктов является то, что пробиотик должен быть:
• Определен по классу и штамму – исследования специфических пробиотических штаммов не могут применяться к любому продукту, заявленному как пробиотик.
• Получен в адекватной дозе к концу срока реализации (с минимальной вариабельностью между партиями товара).
• Обладать эффективностью, доказанной контролируемыми исследованиями на пациентах.
Так как стандарты содержания пробиотика и утверждений производителя не установлены повсеместно и/или не утверждены, производство (табл. 2) должно само поддерживать интеграцию в составе продукта и своих заявлений, так чтобы потребитель мог доверять категории продукта.
Таблица 2. Информация о поставщиках про- и пребиотиков.
Культура Lactobacillus reuteri производится в трех различных формах: заморожено-высушенный порошок, заморожено-высушенные DVS (Direct Vat Set) гранулы и замороженные шарики
Изготовитель и продовец пробиотической смеси, включающей L. acidophilus и L. casei
Производитель Enteroccoccus LAB SF 68
Отдел культур микроорганизмов производит, развивает и продает культуры, технологии, коагулянты и ферменты для сыров, молочных и других пищевых продуктов, а также поставляет пробиотические культуры для пищевых продуктов и добавок и естественные пищевые протектанты
Производитель нескольких видов ферментированных молочных продуктов, содержащих пробиотики
Линия пробиотиков The Lafti составлена для стабильности, выживаемости микроорганизмов и их концентрации, содержит L. acidophilus (Lafti L10), L. casei (Lafti L26) и Bifidobacterium (Lafti B94)
Короткоцепочечные фрукто-олигосахариды NutraFlora (scFOS) представляют собой тростниковый сахар или натуральными пребиотическими волокнами, получаемыми из сахарной свеклы
Эта канадская компания поставляет пробиотики и биодобавки в диетологическую, фармацевтическую и производящую «функциональную пищу» индустриям
Основанный на кукурузе крахмало-резистентный продукт The Hi-Maize обладает многими эффектами, включая пребиотическое действие на ЖКТ
Beneo Synergy1 – это уникальный, запатентованный обогащенный олигосахаридами инулиновый пребиотик, использовавшийся в знаменитом проекте SynCan по пребиотикам и раку толстой кишки
Эта биотехнологическая компания разрабатывает и патентут пробиотические штаммы, включая L. plantarum 299v и L. rhamnosus 271. L. plantarum 299 пока что не поступил в свободную продажу, но находится на стадии лицензирования
“Align” – это пробиотическая пищевая добавка, производимая P&G. Капсулы Align содержат Bifidobacterium infantis 35624
Производитель штаммов Bacillus clausii O/C, N/R, SIN и T, продающихся в Европе, Азии и Южной Америке под названием Enterogermina
Frutafit инулин и Frutalose фрукто-олигосахариды (FOS) – это растворимые диетические волокна с бифидогенными/пребиотическими свойствами, созданные для включение в различные продукты для обогащения, уменьшения количества калорий и замены сахара и жиров
Производитель лактулозы (Дюфалак) для лечения запоров и печеночной энцефалопатии
Пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG наиболее широко исследованный во всем мире и недавно лицензированный Dannon для рынка йогуртов в США. Семейство Gefilus, содержащее LGG, доступно в продаже во всем мире
VSL#3 представляет собой смесь восьми штаммов с 450 миллиардами живых бактерий.
Компания продает пробиотические штаммы для разнообразных целей.
2.5 Безопасность продукта
• Некоторые штамма лактобактерий и бифидобактерий являются нормальными, или естественным образом преходящими, представителями кишечной флоры и, как таковые, не вызывают инфицирования или токсичности.
• Традиционные бактерии молочной кислоты, с давних пор ассоциируемые с ферментированием пищи, в целом считаются безопасными для употребления, как часть пищевых продуктов и добавок, здоровой популяцией.
• Во многих странах не существует специальных постановлений, регламентирующих диетические добавки, или они значительно менее строги по отношению к рецептурным лекарственным препаратам.
• В настоящее время Федеральное Агентство по лекарствам и пищевым продуктам США (FDA) не одобряет любые утверждения о возможности пробиотиков снижать риск заболевания. Утверждения о «структуре – функции» используются в основном для пробиотиков, но они не требуют подтверждения FDA.
• Диетическая добавочная продукция варьирует среди производителей и, возможно, через какое-то время у одного производителя. Эффективность и побочные эффекты, вероятно, различаются между штаммами, продуктами, брендами, или даже между различными партиями одного и того же продукта. Покупаемые продукты могут не соответствовать форме, использованной в исследовании.
• Долгосрочные эффекты большинства диетических добавок, за исключением витаминов и минералов, не известны. Также многие диетические добавки долгосрочно не используются.
• Вопрос о безопасности был поднят в недавнем времени в связи с применением изолятов бактерий в высокой дозе у пациентов с тяжелыми формами заболеваний. Использование пробиотиков для лечения больных ограничено штаммами и показаниями с доказанной эффективностью, что описано в разделе 5. Тестирование или применение пробиотиков при других заболеваниях возможно только после одобрения этическим комитетом.
• На основании превалирования лактобактерий, как естественных представителей кишечной флоры, в ферментированной пище, и считающегося низким уровня инфицированности, безопасность этих микроорганизмов была подтверждена, а их патогенный потенциал признан достаточно низким.
• Основанные на Практических рекомендациях по Оценке Пробиотиков в Пищевых Продуктах FAO/WHO сообщения совместной рабочей группы FAO/WHO гласят о необходимости мультидисциплинарного подхода в оценке патологических, генетических, токсикологических, иммунологических, гастроэнтерологических и микробиологических аспектах безопасности применения новых пробиотических штаммов. Стандартная оценка токсикологии и безопасности не может быть применена, так как пробиотики предназначены для выживания и/или роста для обеспечения эффективности для здоровья человека.
Судя по научным перспективам, утверждения о соответственном описании пробиотика должны содержать:
• Указание класса и вида в соответствии с номенклатурой с научно обоснованными в настоящее время названиями.
• Количество жизнеспособных бактерий в каждом штамме к концу периода реализации.
• Рекомендуемые условия хранения.
• Безопасность в рамках рекомендуемого использования.
• Рекомендуемую дозу, которая должна основываться на произведении физиологического эффекта.
• Точное описание физиологического эффекта, в соответствии с существующими законами.
• Контактную информацию для постмарктингового наблюдения.
3. Пробиотики – научные данные
3.1 Микробная экосистема и иммунитет слизистой оболочки
Знания о микробной составляющей желудочно – кишечной экосистемы у здоровых и больных людей в настоящее время все еще ограничены (рис. 4).
• Кишечник содержит огромное количество микроорганизмов – 100 000 миллиардов, обитающих в основном в толстой кишке, и представленных сотнями видов бактерий. Многие бактериальные клетки в анализах кала не могут быть культивированы.
• На уровне видов и штаммов различие в микробной культуре между людьми очень высоко: каждый человек обладает четкой схемой бактериальной среды, частично обусловленной генотипом хозяина и первичной инициализацией при рождении, обусловленной вертикальной передачей от матери к ребенку.
• У здорового взрослого человека состав кала во времени не меняется. Доминирующими классами бактерий в кишечнике являются Bacteroidetes, Firmicutes и, в меньшей степени Actinobacteria.
— Содержат небольшое количество микроорганизмов: 3 бактериальных клеток на грамм содержимого
— Кислота, желчь и ферменты поджелудочной железы подавляют большинство микробов, попавших с пищей
— Фазовая пропульсивная моторная активность препятствует стабильной колонизации в просвете кишечника
— Количество бактерий прогрессивно увеличивается от приблизительно 10 4 клеток в тощей кишке до 10 7 клеток на грамм содержимого в дистальных отделах подвздошной кишки.
— Значительная популяция анаэробов: 10 12 клеток на грамм содержимого кишечника
Рис. 4. Кишечная флора человека
Нормальное взаимодействие между кишечными бактериями и хозяином представляет собой симбиоз. Важным фактором воздействием флоры верхних отделов
ЖКТ на иммунную функцию служит большое количество организованных лимфоидных структур в слизистой оболочке тонкой кишки (Пейеровы бляшки). Их эпителий специализирован для захвата и отбора антигенов. Они содержат в себе зачаточные лимфоидные центры для возбуждения адаптивного иммунного ответа. В толстой кишке микроорганизмы могут пролиферировать с помощью ферментирования доступных веществ из пищи или эндогенной секреции.
Кишечник – это самый важный для иммунной функции орган человеческого тела: приблизительно 60% иммунных клеток организма находятся в его слизистой оболочке. Иммунная система контролирует ответы на:
• Белки, получаемые с пищей
— Профилактика пищевой аллергии
— Вирусы (ротавирус, полиовирус)
3.2 Механизмы действия
Пребиотики влияют на кишечную флору посредством увеличения числа полезных анаэробных бактерий и уменьшением популяции потенциально патогенных микроорганизмов (рис. 5). Пробиотики оказывают воздействие на желудочно – кишечную экосистему стимулируя иммунные механизмы слизистой оболочки и неиммунные механизмы через антагонизм/соперничество с потенциальными патогенами. Предполагается, что этот феномен вызывает положительные эффекты, включающие уменьшение частоты и тяжести диареи, и является одним из наиболее признанных действий пробиотиков. Пробиотики уменьшают риск развития рака толстой кишки на животных моделях, вероятно, за счет их роли в подавлении активности определенных бактериальных ферментов, которые могут повышать уровень прокарциногенов, но у человека этот факт не доказан. Для определения роли пробиотиков как терапевтических средств при ВБК все еще требуется проведение рандомизированных клинических исследований с хорошо разработанным дизайном.
Механизмы взамодействия пробиотик/хозяин
Симбиоз между микрофлорой и хозяином может быть оптимизирован с помощью фармакологических или диетологических вмешательств в кишечную микробную экосистему с помощью про- или пребиотиков.
— Активация локальных макрофагов для увеличения презентации антигенов B лимфоцитам и увеличения производства секреторного иммуноглобулина А (IgA) местно и системно
— Модулирование цитокиновых профилей
— Вызов гиперответа на пищевые аллергены
— Переваривание пищи и конкуренция за питательные вещества с патогенами
— Изменение локальной pH для создания невыгодного местного окружающего пространства для развития патогенов
— Производство бактериоцинов для подавления патогенов
— Устранение супероксидных радикалов
— Стимуляция продукции эпителиального муцина
— Усиление барьерной функции кишечника
— Конкуренция с патогенами за адгезию
— Модификация патогенных токсинов
Метаболические эффекты: продукция коротко-цепочечных жирных кислот, жировой метаболизм, абсорбция ионов (Ca, Fe, Mg)
Усиление иммунитета хозяина (продукция IgA, цитокиновая модуляция и т.д.)
Рис. 5 Нормальная микрофлора и пробиотики взаимодествуют с хозяином в метаболической активности и иммунной функции, а также предотвращают колонизацию оппортунистических и патогенных микроорганизмов (источник: J Intern Med 2005;257:78–92)
4. Клиническое применение
Существующие в настоящее время взгляды на клиническое использование пробиотиков или пребиотиков показаны ниже (в алфавитном порядке).
4.1 Кардиоваскулярные заболевания
• Роль пробиотиков и пребиотиков в профилактических целях и в снижении риска развития сердечно – сосудистых заболеваний до сих пор не доказаны.
4.2 Рак толстой кишки
• Исследование SYNCAN оценивало эффект олигофруктозы в сочетании с двумя пробиотическими штаммами у пациентов с риском развития рака толстой кишки. Результаты исследования позволяют предполагать, что синбиотический препарат может уменьшить экспрессию биомаркеров рака толстой кишки.
Лечение острой диареи
• Различные пробиотические штаммы (см. табл. 3), включающие L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN-114 001 и Saccharomyces cerevisidae (boulardii) доказали свою эффективность в снижении тяжести и длительности острой инфекционной диареи у детей. Оральное применение пробиотиков уменьшает длительность диарейной болезни у детей приблизительно на 1 сутки.
• Несколько опубликованных мета-анализов, показавших убедительные данные, контролируемых клинических исследований позволяют предположить, что применение пробиотиков безопасно и эффективно. Полученные данные в исследованиях вирусного гастроэнтерита более убедительны по сравнению с бактериальной или паразитарной инфекцией. Механизм действия штамм – специфичен: существуют доказательства эффективности некоторых штаммов лактобактерий (например, Lactobacillus casei и GG Lactobacillus reuteri ATCC 55730) и Saccharomyces boulardii. Важным вопросом является время применения препаратов.
Профилактика острой диареи
• Для профилактики диареи у детей и взрослых имеются доказательства об эффективности Lactobacillus GG, L. Casei DN-114 001 и Saccharomyces boulardii в определенных специфических обстоятельствах (см. табл. 3).
• При антибиотико–ассоциированной диарее единственными доказательствами эффективности являются исследования по S. boulardii или L. rhamnosus GG у взрослых и детей при применении антибиотика. Недавние исследования показали эффективность L. casei DN-114 001 при госпитализации взрослых пациентов для профилактики антибиотико–ассоциированной диареи и диареи, вызванной C. difficile.
Диарея при радиационном лечении
4.4 Эрадикация Herlicobacter pylori
• Некоторые штаммы лактобактерий и бифидобактерий, также как и Bacillus clausii, вероятно уменьшают побочные эффекты антибиотикотерапии и способствуют согласию пациента на проведение лечения. Определенные штаммы эффективны в снижении побочных действий препаратов, но не влияют на уровень эрадикации. Недавно проведенный мета-анализ 14 рандомизированных исследований позволяет предположить, что добавление некоторых пробиотиков к анти – H. pylori антибактериальному лечению может оказаться эффективным в усилении эрадикации и помочь пациентам с ее пониженным уровнем. Существуют неподтвержденные данные об эффективности монотерапии пробиотиками без сопутствующей антибиотикотерапии. В целом, данные литературы дают возможность предположить, что определенные пробиотики могут быть полезны в качестве адъювантной терапии при эрадикации H. pylori с помощью антибиотиков.
• Наиболее существенным доказательством профилактики атопического дерматита является эффективность назначение определенных пробиотиков беременным женщинам и новорожденным детям в возрасте до 6 месяцев. Тем не менее, недавно проведенное клиническое исследование не подтвердило эти данные. В отношении лечения аллергической болезни получено мало сведений об эффективности специфических пробиотических штаммов у пациентов с атопической экземой. Также мало что известно о влиянии пробиотиков на профилактику пищевой аллергии.
4.5 Печеночная энцефалопатия
• Пребиотики, такие как лактулоза, широко используются для профилактики и лечения этого осложнения цирроза печени. Минимальная печеночная энцефалопатия разрешается в 50% случаев при применении синбиотической смеси (четыре штамма пробиотиков и четыре компонента клетчатки, включающей инулин и резистентный крахмал) в течении 30 дней.
• Существуют доказательства того, что некоторые штаммы пробиотиков и пребиотическая олигофруктоза эффективны для повышения иммунного ответа. Непрямые доказательства этого были получены в исследованиях, направленных на профилактику острых инфекционных заболеваний (внутрибольничная диарея у детей, зимняя эпидемия гриппа), а также в работах, оценивающих ответ антител на введение вакцин.
4.7 Воспалительная болезнь кишечника (ВБК)
• Есть весомые доказательства эффективности пробиотиков для профилактики первичного приступа поушита (VSL#3), а также для предотвращения рецидивов заболевания после терапии антибиотиками. Пробиотики могут быть рекомендованы пациентам с поушитом умеренной активности в ремиссии в качестве поддерживающей терапии.
• Пробиотический штамм E. coli Nessle может быть эквивалентен мезасалазину в поддержании ремиссии язвенного колита. Существуют определенные доказательства этой эффективности.
• Данные исследований эффективности пробиотиков при болезни Крона разочаровали, и недавно проведенный систематический обзор Cochrane показал, что при данном заболевании нет доказательств эффективности пробиотиков в поддержании ремиссии.
4.8 Синдром раздраженного кишечника (СРК)
• Несколько исследований продемонстрировали значительные терапевтические выгоды при применении пробиотиков по сравнению с плацебо. Уменьшение метеоризма кишечника в результате применения пробиотиков является важной находкой в опубликованных исследованиях; некоторые штаммы могут уменьшать боль и в дополнение к этому улучшать общее самочувствия (B. infantis 35624). Lactobacillus reuteri могут ослабить колики в течении недели применения, что показано в недавно проведенном исследовании, в котором участвовало 90 новорожденных, получавших грудное кормление, с инфантильными коликами. В целом, данные литературы позволяют предположить, что некоторые пробиотики уменьшают симптоматику СРК.
4.9 Мальабсорбция лактозы
• Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbrueckii подвид bulgaricus улучшают перевариваемость лактозы и уменьшают симптомы, относящиеся к ее непереносимости. Эти данные были подтверждены во множестве контролируемых исследований с применением йогуртов с живой культурой.
4.10 Некротический энтероколит
• Клинические исследования показали, что дополнительное применение пробиотиков снижает риск некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных (менее 33 недель беременности). Системный обзор рандомизированных клинических исследований также показал снижение риска смерти в группах, получавших пробиотики. В целом, существуют существенные доказательства для применения пробиотических штаммов у недоношенных новорожденных.
4.11 Неалкогольная жировая болезнь печени
• Эффективность пробиотиков, как варианта лечения, не была достаточно доказана результатами рандомизированных клинических исследований.
4.12 Профилактика системных инфекций
• Доказательств эффективности пробиотиков и синбиотиков у критически больных взрослых пациентов в реанимационных отделениях в настоящий момент не достаточно.
5. Пробиотики и доказательства – глобальная картина
Таблица 3 приводит клинические состояния, при которых оральное применение специфических пробиотических штаммов показало эффективность и пользу для здоровья или терапевтического исхода заболевания по меньшей мере в одном правильно проведенном клиническом исследовании с хорошим дизайном. Уровень доказательности может варьировать между различными показаниями к применению. Указанные дозы рекомендованы по результатам исследований. Порядок размещения продуктов в таблице случаен и не отражает уровень эффективности. В настоящее время нет достаточных данных для сравнительной оценки уровня эффективности продуктов на основании результатов исследований.