Лефлуномид или метотрексат что токсичнее

Новое в лечении ревматоидного артрита

В последнее время тактика лечения ревматоидного артрита значительно изменилась. Новое в лечении ревматоидного артрита – это отказ от выжидательной позиции и раннее назначение агрессивного курса терапии. Это привело к тому, что специалистами была признана обратимость патологического процесса на ранних стадиях заболевания при назначении активной терапии сразу после установления диагноза.

Врачи клиники «Парамита» используют самые современные методы и лекарственные препараты для помощи больным ревматоидным артритом, сочетая их назначение с методами восточной терапии.

Ревматоидный артрит в цифрах

По современным представлениям ревматоидный артрит (РА) – это сложное многофакторное, хроническое, неуклонно прогрессирующее, системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит длительный воспалительный процесс в организме с язвенно-деструктивным поражением и разрушением суставов.

Поражение РА населения составляет около 1% всего населения земного шара. Болеют лица любого возраста, от младенцев до пожилых людей, чаще женщины. По статистике ревматоидный артрит был установлен на 1-м году заболевания у 57,9% пациентов, остальные лечились по поводу недифференцированного (неустановленного вида) артрита (НДА), а это значит, не получали необходимой терапии. Еще через год у 33% больных этой группы был выявлен РА, то есть, их лечение замедлилось еще почти на год.

Новейшие принципы лечения РА

В последние десятилетия сформировались основные принципы терапии ревматоидных поражений, их придерживаются специалисты всего мира.

Принцип первый – ранее выявление

Лечить ревматоидные процессы непросто, результат во многом зависит от результатов обследования, установленного диагноза и предполагаемого прогноза болезни. Выявить ревматоидную патологию на ранней стадии сложно, так как похожие симптомы наблюдаются и при других заболеваниях. Поэтому очень большое значение придается выявлению РА и установлению развернутого диагноза, позволяющего сделать прогноз течения болезни у данного больного и назначить ему адекватные лечебные мероприятия.

Диагноз ревматоидного артрита ставится на основании:

ФК (функциональный класс) ревматоидного процесса позволяет оценить сохранность трудовых навыков. По степени их нарушения выделяют 4 ФК.

Диагноз должен включать в себя клиническую и рентгенологическую стадии заболевания, активность патологического процесса, наличие/отсутствие РФ и системных поражений. Это позволит подобрать больному наиболее подходящую схему лечения.

Принцип второй – раннее назначение медикаментозной терапии

Схемы лечения ревматоидного артрита нового поколения учитывают клинически подтвержденный факт, что при раннем назначении активных лечебных мероприятий патологический процесс можно остановить и даже повернуть вспять. Поэтому главной целью является раннее выявление заболевания с назначением адекватного лечения, а непосредственными задачами:

Современная тактика ведения ревматоидных поражений – это агрессивная тактика, когда больному назначается комплексное лечение с максимальными дозировками основных (базисных) противовоспалительных препаратов (БПВП). При этом противовоспалительные средства подбираются по результатам обследования. Раз в квартал проводится текущее обследование с целью проверки результативности проводимой базисной терапии. В состав медикаментозной терапии обязательно вводятся биологические препараты.

Принцип третий – сокращение симптоматической терапии

Новое в лечении ревматоидного артрита – это еще и подход к симптоматической терапии. Сейчас отказались от стандартных схем применения обезболивающих и общих противовоспалительных средств. Их назначают строго индивидуально при наличии воспалительной боли и обязательно сочетают с приемом базисных медицинских препаратов.

Допускается даже нерегулярный прием лекарств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – их принимают по мере необходимости максимально короткими курами или одноразово, используя только один препарат этой группы. Это связано с побочными эффектами НПВП – они вызывают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще одна опасность применения этой группы препаратов в том, что на ранних стадиях заболевания они быстро снимают все симптомы заболевания и создают иллюзию полного выздоровления. Это часто приводит к отказу больного от дальнейших лечебных мероприятий и прогрессированию ревматоидного процесса.

Еще одна группа препаратов для лечения ревматоидных поражений – глюкокортикостероиды (ГКС). Они оказывают, как симптоматическое, так (частично) и патогенетическое действие, подавляя процесс разрастания соединительной ткани в суставах, деструкцию хрящевой и костной ткани. На первых начальных стадиях ревматоидного процесса их назначают только при наличии выраженного болевого синдрома воспалительного характера – ГКС отлично снимают воспаление и боль, после чего их отменяют.

Но есть категории больных, в основном это лица преклонного возраста, которым не подходят препараты базисной терапии. В таких случаях эту роль берут на себя ГКС, назначаемые продолжительными курсами в низких дозировках. Иногда их вводят в суставы. Назначение их требует регулярного обследования больного из-за возможных побочек: остеопороза, язвенных процессов в ЖКТ и т.д.

В последние годы препараты этой группы все чаще назначают короткими курсами в высоких дозировках (пульс-терапия). Показаниями для таких процедур лечения являются тяжелые системные поражения (сердца, печени, почек).

Принцип четвертый – двигательная активность

Она необходима для профилактики контрактур и анкилозов (снижение объема движений в суставе или его полная неподвижность), а также мышечных атрофий необходима даже в период обострений – назначается щадящий комплекс лечебной физкультур – ЛФК. По мере улучшения состояния больного нагрузки увеличиваются.

Одновременно назначаются курсы лечебного массажа и физиотерапевтических процедур, усиливающих эффект ЛФК. Для сохранения нормального положения конечности назначают ношение ортезов, но только по нескольку часов в день – постоянное ношение ортезов считается неприемлемым. Двигательная активность значительно улучшает качество жизни больных с ревматоидными поражениями.

Препараты для медикаментозного лечения

Все препараты от ревматоидного артрита делятся на симптоматические и базисные. Симптоматические – это НПВП и ГКС, а базисные – синтетические и биологические.

Лекарственные средства этой группы угнетают образование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ делится на два вида: ЦОГ-2, участвующую в синтезе простагландинов, поддерживающих воспаление и боль, и ЦОГ-1, поддерживающую синтез простагландинов, стимулирующих секрецию слизи в органах пищеварения и защищающих стенки органов от различных воздействий.

НПВП, подавляющие только ЦОГ-2 (Нимесулид, Мелоксикам), – это лекарства нового поколения. Они обладают селективным (избирательным) действием и почти не имеют побочного действия на ЖКТ при правильном применении. Они также применяются в современной практике.

Глюкокортикоидные гормоны

Глюкокортикоиды (Преднизолон, Дексаметазон, Метипред) назначаются при тяжелом течении ревматоидных процессов, сильных болях и поражении внутренних органов. В зависимости от состояния пациента эти препараты назначают или достаточно длительно малыми дозами (например, пожилым больным с противопоказаниями для базисной терапии), или короткими курсами очень большими дозами (пульс-терапия). Введение гормональных препаратов в полость сустава может приостановить его воспаление и формирование контрактуры.

Синтетические базисные противовоспалительные препараты

Синтетические базисные препараты применяются достаточно давно, но не потеряли своей актуальности. Курс начинается с назначения одного препарата этой группы. При высокой активности РА лечение начинают с Метатрексата, при средней и небольшой – с Сульфасалазина или Плаквенила. За эффективностью терапии тщательно наблюдают и если эффект есть, но недостаточный, присоединяют еще один базисный препарат (синтетический или биологический). Если эффекта нет, препарат меняют.

Биологические (генно-инженерные) БПВП – биологические агенты

Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты

Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны

Источник

Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида при ревматоидном артрите

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

##article.ConflictsofInterestDisclosure##:

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 28.06.2018

##article.reviewInfo##:

##article.editorialComment##:

Для цитирования:

Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Жилина А.Н. Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида при ревматоидном артрите. Качественная Клиническая Практика. 2008;(3):75-84.

Несмотря на существенные успехи в разработке стратегии лечения ревматоидного артрита (РА), фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов медицины [1, 2]. В силу большой распространенности, высокой частоты поражения лиц трудоспособного возраста, значительного процента инвалидизации больных РА представляет серьезную медико-социальную проблему. Исследования патогенеза воспалительного процесса при РА за последние 20 лет позволяют считать, что Т–клетки играют ключевую роль, как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [1]. Именно с активацией Т–клеток связывают включение в воспалительный процесс некоторых других типов клеток (В–клеток, дендритных клеток, фибробластоподобных синовиоцитов), необходимых для поддержания воспаления и прогрессирования деструкции суставов, стимуляцию плазмоцитов, макрофагов, фибробластов к продукции провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ–1) [2].

Данный взгляд на патогенез РА предполагает, что основные усилия фармакотерапии должны быть направлены на применение регуляторов пролиферации активированных Т–клеток. Базисным средством, эффективно влияющим на эти клетки и подавляющим воспаление, является лефлуномид (Арава) (Sanofi-Aventis, Франция), в отличие от других препаратов специально разрабатывавшийся для лечения РА, который (в том числе тяжелые его формы) является основным показанием для лефлуномида. Лефлуномид снижает синтез пиримидиновых нуклеотидов тормозит пролиферацию активированных Т–клеток, [3] изменяет Т–клеточный аутоиммунный ответ, подавляет синтез провоспалительных цитокинов, уменьшает Т–зависимый синтез антител В–клетками [4]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–k. [5] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов). Высокая клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [6].

По химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 Д) производное изоксазола. В желудочно-кишечном тракте и в плазме лефлуномид быстро превращается в активный метаболит малононитриламид, на 99,3% связывающийся с белками плазмы. Период полувыведения препарата составляет около двух недель. Выводится лефлуномид через почки и желудочно-кишечный тракт практически в равных соотношениях [7]. Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика базисных антиревматических препаратов

Параметры

Лефлуномид

Метотрексат

Сульфасалазин

Циклоспорин

Инфликсимаб

Мах концентрация в плазме

Абсорбция при приеме внутрь (%)

Почки и ЖКТ в равных соотношениях

30% с мочой и 50% выделяется с каловыми массами

Преимущественно с желчью и 6% выводится с мочой

100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем 20 мг в день

3 мг/кг в/в, повторно через 2 и 6 нед, далее каждые 8 нед.

Быстрота развития эффекта

Лефлуномид назначается сначала в дозе 100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 20 мг в день. Лишь при достижении стойкой ремиссии или развитии побочных эффектов возможно уменьшение поддерживающей дозы до 10 мг. Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлуномида, стойком снижении выраженности деструкции костной ткани при РА, подтвержденном рентгенологически в течение 1-го и 2-го года, достоверно более выраженном по сравнению с метотрексатом [7]. Кроме того, лефлуномид может с успехом использоваться в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна.

Фармакоэкономическая экспертиза Аравы проводилась нами с использованием общепринятых методов экономического анализа. Применялись анализы «затраты-эффективность» и «затраты-полезность (утилитарность)», экономическое моделирование («марковские модели»).

Экономическая оценка эффективности определенной медицинской программы или метода лечения в целом представляет собой соотношение затрат на их проведение и их эффективности, включая в себя прямые и непрямые «затраты». Прямые медицинские затраты включают стоимость лекарственных средств, стационарного лечения, визитов к врачам, затраты на коррекцию побочных эффектов и лечение сопутствующих заболеваний [8]. Более сложным представляется учет непрямых затрат, таких как потеря дохода для семьи, снижение производительности для общества, ухудшение качества жизни (КЖ) и др. Было выполнено математическое моделирование лечения больных с РА с учетом применения различных методов лечения (рис. 1).

Рис. 1. Древо решений: прямые медицинские затраты на 1200 человек

Проводилось сравнение следующих схем терапии:

Арава 100 мг 1-3 раза в день, далее 20 мг 1 раз в день в сравнении с:

При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «затраты-эффективность» (СЕА – cost effectiveness analysis) по формуле СЕА=С/Еf, где «СЕА» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «С» – средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов). «Ef» – эффективность лечения (вероятность достижения положительного результата по выбранному критерию эффективности). Учитывались цены на лекарственные препараты (март 2008 г.). Базовые затраты на единицу эффективности представлены в табл. 2.

Таблица 2. Оценка базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года по параметру «затраты-эффективность» с учетом количества ремиссий и обострений (на 1200 чел.)

Название препарата

Сред.

стоимость,

руб. («Протек»)

Стоимость терапии в год

Обострение

Ремиссия

Эффект на

200 человек

(n, ремиссия)

Арава (лефлуномид) 20 мг №30+100 мг №3

Метотрексат 10 мг №501

Ремикейд 100 мг – 1фл

Сульфасалазин 500 мг №502

Сандиммун неорал 100 мг – №50

Примечание.

* – исследования US301, MN301, MN302 (Practical Management of Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Leflunomide)

** – исследования US301, MN302

*** – исследования MN301, COBRA

1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

Таблица 3. Сравнительная оценка побочных эффектов при проведении базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года

Название препарата

Средняя стоимость, руб.

Стоимость

в год, руб.

Побочные эффекты

Без побочных эффектов

Арава (лефлуномид) 20 мг №30 +100 мг №3

Метотрексат 10 мг №501

Ремикейд 100 мг – 1фл

Сульфасалазин 500 мг №502

Сандиммун неорал 100 мг – №50

Примечание.

* – без отмены препарата.

** – с отменой препарата и переходом на другие препараты

1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

Более низкие, в сравнении с лефлуномидом, показатели затрат на монотерапию сульфасалазином действительны только для 64% больных, поскольку первичная резистентность к этому препарату встречается в 36% случаев [9]. Следовательно, на каждую сотню больных будет не менее 36 человек, исходно не чувствительных к препарату. Для выявления клинической резистентности требуется, как минимум, три месяца терапии сульфасалазином с последующим переходом на комбинированную терапию, что заметно увеличивает расходы и свидетельствует в пользу экономичности стартовой терапии лефлуномидом. Также низкие показатели исходной чувствительности демонстрирует метотрексат, уровень индуцированной резистентности к которому составляет не менее 40% [10]. Лефлуномид имеет только один достоверно установленный механизм резистентности – изменение целевых энзимов (повышение активности или экспрессия дигидро-оротат-дегидрогеназы). Сульфасалазин обладает, как минимум, уже двумя механизмами – увеличением эффлюкса и повышение метаболизма до 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, неактивных при РА.

Больше всех механизмов резистентности имеет метотрексат. Среди главных:

С учетом вышеприведенных данных, модификация расчетов, отражающая реальную фармакоэкономическую составляющую применения лефлуномида, метотрексата и сульфасалазина, выглядит следующим образом. Допуски моделирования ситуации:

Сценарий 1: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 2).

Сценарий 2: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 3).

Сценарий 3: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 4).

Сценарий 4: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 5).

Исходя из полученных данных, устанавливается так называемый дисольвированный (dissolve – растворять) коэффициент CER, усредняющий расходы на проведение разных вариантов комбинированной терапии с применением метотрексата или сульфасалазина, соответственно. Проведенные расчеты показывают, что лефлуномид имеет экономические преимущества перед проведением монотерапии метотрексатом или сульфасалазином главным образом из-за более высокой эффективности (рис. 6).

Рассчитан коэффициент «затраты-полезность (утилитарность)»: CUR=DC/Ef, где CUR – соотношение «затраты-полезность (утилитарность)», DC – прямые затраты, Ef – эффективность лечения для больных, чувствительных к метотрексату. Следует отметить, что для таких пациентов (приемлемым коэффициентом считается 0,55) метотрексат принимается эффективным, если он помогает не менее чем 55% пациентам. За единицу «полезности» («утилитарности») было принято изменение (в %) оценки пациентами по шкале SF-36 своего КЖ. Опросник SF-36 является общепринятым для оценки качества жизни при РА по показателям физического и психологического здоровья. Оцениваются следующие критерии: физическое здоровье (ФЗ), ролевое функционирование (РФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизненная сила (ЖС), социальная активность (СА), ролевое эмоциональное функционирование (РЭ) и психологическое здоровье (ПЗ).

В случае ответа на метотрексат показатель добавленных качественных лет жизни (QALY) составляет 9,1 лет. Вместе с тем, в случае метотрексат-резистентности он снижается в среднем в 15,11 раз (!) – до 0,6 [11]

Полученные результаты по утилитарной стоимости определенным образом связаны с QALY. Поскольку непосредственные данные отсутствуют, применено допущение, что данные расходы покрывают 1 QALY в случае метотрексат-чувствительности. В случае метотрексат-резистентности показатели существенным образом изменяются. Следует подчеркнуть, что для этих больных (с метотрексат-резистетностью) Арава, как правило, сохраняет свою эффективность, а, следовательно, ее фармакоэкономические характеристики не изменяются. В то же время при метотрексат резистентности затраты вырастают пропорционально уменьшению QALY, т.е. в 15,11 раз, что отражено в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная CUR (руб.) для разных режимов базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года (на 1200 чел.) с помощью шкалы SF-36 [56]

Источник

Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита и перспективы использования при других заболеваниях

Исследованы возможности комбинированной терапии ревматических заболеваний лефлуномидом и биологическими агентами. Показано, что лефлуномид, созданный специально для лечения ревматоидного артрита, способен оказывать эффект при различных ревматических и не

Possibilities of combined therapy of rheumatic diseases with leflunomide and biological agents were studied. It was shown that leflunomide which was created specifically for rheumatoid arthritis treatment can be effective in different rheumatic and non-rheumatic conditions.

Ревматоидный артрит (РА) до сих пор остается одним из наиболее тяжелых заболеваний человека, хотя внедрение в клиническую практику новых классификационных критериев [1] и концепции контролируемого лечения РА «Лечение до достижения цели» (Treat to target) [2] привело к снижению частоты развития тяжелых, быстропрогрессирующих вариантов заболевания. На сегодняшний день неоспоримым является факт, что ранняя диагностика РА и как можно более раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) позволяют предотвратить развитие выраженных структурных разрушений сустава, определяющих формирование необратимых функциональных нарушений. Разработка классификационных критериев РА Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR)/Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) 2010 г. [1] и внедрение их в повседневную практику способствуют раннему началу эффективной терапии РА. Необходимость как можно более раннего назначения БПВП больным РА обусловлена еще и тем, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания. В крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10–14 лет) выявляются серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [3]. Таким образом, дебют клинических проявлений РА может, по сути, быть на фоне длительно текущего синовита.

В соответствии с последними международными [4, 5] и национальными рекомендациями [6] ведущая роль в лечении РА остается за БПВП. По рекомендациям EULAR (2013) [4] и отечественным рекомендациям [5] лечение БПВП начинают сразу после установления диагноза РА, метотрексат (МТ) является препаратом первой линии, при невозможности его назначения лечение начинают с других БПВП — лефлуномида или сульфасалазина или с комбинации БПВП (независимо от использования препаратов с или без глюкокортикоидов). В рекомендациях ACR [5] указывается, что при раннем РА начинают терапию с БПВП, предпочтительнее с МТ. Во всех рекомендациях указывается, что у больных, ранее не получавших БПВП, начинать терапию можно с комбинации БПВП: с тройной комбинации [4, 6] или двойной/тройной [5]. При этом авторы оговаривают, что при низкой активности РА нет строгих доказательств преимущества тройной комбинации перед монотерапией БПВП, монотерапия в большинстве случаев приводит к хорошему эффекту, проще для приема и дешевле для пациента и лучше переносится, чем комбинация трех БПВП. При исходно умеренно или высокой активности РА двойная комбинация БПВП имеет небольшую разницу в эффективности по сравнению с монотерапией БПВП, а тройная терапия может использоваться при необходимости достижения более быстрого эффекта при определенных социальных причинах (невозможность прервать работу), поскольку, как правило, тройная комбинация исследовалась вкупе с высокими дозами преднизолона в дебюте лечения, что ускоряло снижение активности РА, но не предотвращало развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [7, 8]. Введение в рекомендации по ведению больных РА возможности начинать терапию сразу с комбинации трех БПВП, одним из которых должен быть МТ, основывалось на результатах контролируемых исследований, показавших, что тройная комбинация имеет преимущества перед монотерапией и даже имеет сходный эффект с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [9–13]. Хотя эти исследования продемонстрировали сходные результаты, но определенные методические ограничения при их проведении не позволяют достоверно рекомендовать такой подход к лечению больных ранним РА [14]. Кроме того, недавние исследования показали, что последовательная монотерапия БПВП при использовании принципов Treat to target так же эффективна в отношении клинических, функциональных и структурных исходов РА, как и комбинация БПВП [15, 16]. А последовательное усиление терапии от монотерапии МТ до ГИБП достоверно эффективнее, чем комбинация БПВП [15].

Последние рекомендации EULAR при выборе препарата первой линии составлялись с учетом данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), обсужденных в систематическом обзоре [14]. В рекомендациях подчеркивается, что монотерапия МТ или его комбинация с глюкокортикоидами (ГК) у не получавших ранее БПВП больных приводит к достижению низкой активности или достижению 70% улучшения по критериям ACR у 25–50% с ранним РА за 6–12 месяцев. Более ранние Европейские рекомендации при оценке наиболее часто назначаемых препаратов (метотрексата и лефлуномида) основаны на систематическом обзоре 2008 г. [17], использовавшем данные метаанализа 2003 г. [18] двух исследований, в которых через 1 и 2 года терапии число больных, достигших эффекта лечения по критериям ACR20, было недостоверно больше на МТ. Соотношение шансов через год составило 1,43 (95% CI 1,15–1,77), через 2 года 1,28 (95% CI 0,98–1,67). При этом метотрексат продемонстрировал несколько меньшее улучшение качества жизни по опроснику SF-36, чем лефлуномид (OR физической компоненты SF-36 — 3,00 и 95% CI 5,41–0,59). Влияние на рентгенологическое прогрессирование у МТ и лефлуномида было одинаковым. При сравнении лефлуномида с сульфасалазином [19] было показано, что применение лефлуномида приводило к развитию эффекта по критериям AC20 и ACR50 у большего числа больных и к большему улучшению функции больных (ACR20 82% vs 60%, p = 0,008; ACR50 52% vs 25%, p = 0,040; HAQ –0,5 vs –0,29, p ≤ 0,030). Рентгенологические изменения были одинаковы для обоих препаратов [20]. Заключение по сравнению этих трех основных БПВП, зарегистрированных в РФ, представлено в табл. 1.

Метаанализ по 7 РКИ [21], включившим 2861 пациента, получавших монотерапию БПВП (1432 получали лефлуномид, 312 — плацебо, 922 — МТ и 133 — сульфасалазин), показал: лефлуномид в сравнении с плацебо увеличивает возможность достижения 20% улучшения по критериям ACR в 2 раза (относительный риск [RR] 2,02; 95% CI 2,33–8,17) через 1 год лечения. Эффективность лефлуномида не уступала МТ по основным параметрам. Лефлуномид по сравнению с МТ у несколько большего процента больных приводил к 50% и 70% улучшению, к несколько большему снижению активности по оценке врача (Визуальная аналоговая шкала), снижению СРБ и улучшению функции по опроснику HAQ. Сульфасалазин несколько в большей степени снижал СОЭ, хотя при лечении лефлуномидом больше пациентов достигли 50% и 70% улучшения по критериям ACR, и также имел преимущества по улучшению функции по HAQ, уменьшению уровня СРБ.

Следует отметить удовлетворительную переносимость лефлуномида. Большинство нежелательных лекарственных реакций развиваются в первые 3–4 месяца лечения, не являются серьезными и приводят к отмене препарата по нашим данным в 10% случаев [25]. Наиболее часто развиваются кожные реакции (зуд, реже с сыпью), диарея и повышенное выпадение волос. Последнее прекращается через 3–4 месяца. Временные перерывы в лечении или временное уменьшение дозы до 10 мг в сутки, назначение антигистаминных препаратов позволяли купировать НЛР и успешно продолжить лечение лефлуномидом. Следует отметить редкое развитие респираторных инфекций на фоне приема лефлуномида, без утяжеления их течения, что отмечали и другие авторы [22], показавшие даже уменьшение риска развития респираторных заболеваний при лечении лефлуномидом (RR 0,64, 95% CI 0,41–0,97).

Таким образом, по европейским и национальным рекомендациям [4, 6] препаратом первой линии является МТ, а по рекомендациям ACR — любой БПВП, предпочтительнее метотрексат. Оба препарата — МТ и лефлуномид способны подавлять активность и прогрессирование РА у большинства больных, особенно при назначении их в первые месяцы болезни, имеют хороший спектр безопасности.

Лефлуномид (Арава) — препарат, созданный специально для лечения РА.

По данным ряда зарубежных и отечественных исследований можно заключить, что лефлуномид начинает действовать уже в течение первых четырех недель [23, 24–26], он эффективен и на ранней, и на поздней стадиях РА [27, 28]. Причем важно отметить, что все исследования эффективности и переносимости были проведены на оригинальном препарате Арава (с запатентованным составом), таким образом, все свойства лефлуномида можно отнести только к оригинальному препарату — Арава. По нашим данным уменьшение образования новых эрозий в суставах кистей и стоп было зарегистрировано через 6 месяцев лечения, в то время как при терапии метотрексатом замедление прогрессирования отмечается не раньше, чем через год приема [26].

Различные РКИ, в которых сравнивалась эффективность лефлуномида и МТ, подтверждают, что различия в эффекте зависят от подбора больных и не носят принципиального характера. Так, в исследовании Strand и соавт. (1999) [25] лефлуномид и МТ показали равную эффективность при РА в сравнении с плацебо (р 0,05).

Уже в ходе открытых продолжений исследований с применением ритуксимаба на протяжении до 6 лет было установлено сохранение его эффекта в длительные сроки [62], а также возможность без потери эффекта и при хорошей переносимости использовать совместно с ритуксимабом другие БПВП (помимо метотрексата), в частности лефлуномид [63]. Имеются сообщения об использовании комбинации лефлуномида и ритуксимаба в реальной клинической практике. В одном из них [64] ритуксимаб присоединялся к неэффективной терапии лефлуномидом у 15 больных с высокой активностью РА, через 6 месяцев хороший и умеренный эффект по критериям EULAR развился у 80% больных, а также отмечено длительное сохранение эффекта одного курса ритуксимаба — в среднем 46 недель. За период наблюдения отмечено развитие 12 банальных инфекций и 1 серьезной кишечной инфекции. По данным J. Hensen и соавт. [65] развитие хорошего и удовлетворительного эффекта по критериям EULAR отмечено у 7 из 10 больных, получавших лефлуномид и ритуксимаб, в 2 случаях была отмена терапии из-за непереносимости, а у 5 больных эффект после 1 курса ритуксимаба сохранялся 6–30 месяцев.

По данным Российского регистра больных, получающих ритуксимаб (АРБИТР) [66], из 802 больных 44 пациента с высокой активностью РА (средний DAS28 6,2) получали ритуксимаб в комбинации с лефлуномидом. Развитие клинически значимого снижения DAS28 (на 1,6 балла) отмечено через 8 недель, а через 24 недели DAS28 = 3,8 балла. При сравнении групп больных, получавших ритуксимаб в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом, было получено: соответственно достижение низкой активности РА у 10,8% и 18,2% больных (р = 0,09), развитие ремиссии у 11,7% и 13,6% больных. Нежелательные реакции развивались с равной частотой: у 25,7% больных, получавших ритуксимаб и метотрексат, и у 21,7% больных, получавших ритуксимаб и лефлуномид.

Таким образом, в реальной клинической практике комбинация ритуксимаба и лефлуномида по эффективности и переносимости сопоставима с эффективностью и переносимостью комбинации ритуксимаба и метотрексата.

Комбинацию тоцилизумаба и лефлуномида можно оценить по результатам исследования TOWARD [67]. Метотрексат + плацебо получали 224 пациента, метотрексат + тоцилизумаб — 456, лефлуномид + плацебо — 50 и лефлуномид + тоцилизумаб — 78 пациентов. Эффект терапии по критериям ACR20 был примерно одинаков и составил в группе метотрексата 25% и 59%, а в группе лефлуномида — 18% и 65%. Переносимость терапии не менялась от вида БПВП.

В наблюдательном 6-месячном исследовании была сравнена эффективность и переносимость комбинации тоцилизумаба либо с МТ (n = 62), либо с лефлуномидом (n = 29) в лечении больных с активным РА, не ответивших на один или более БПВП и/или ГИБП [68]. Оценивались уменьшение активности РА, изменение функции больных, переносимость и профиль НЛР. К началу лечения группы были сопоставимы по основным клиническим и лабораторным параметрам, количеству ранее используемых БПВП и ГИБП. Через 6 месяцев достоверных различий в изменении активности РА и функции больных между группами не было. Серьезные НЛР были зарегистрированы у 11% и 10% больных, получавших комбинацию тоцилизумаба с МТ или лефлуномидом соответственно. Таким образом, лефлуномид по эффективности и переносимости может быть альтернативой МТ в комбинации с тоцилизумабом.

В совещании 18 экспертов [69] было высказано мнение об эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и биологических агентов. Эксперты обсудили возможные ситуации для назначения комбинации лефлуномида и биологических агентов:

Оценка риска использования комбинированной терапии при РА, по мнению экспертов, представлена в табл. 4.

Таким образом, проведенные исследования, касающиеся комбинированной терапии лефлуномидом и биологическими агентами, позволяют сделать следующие выводы:

Для уточнения места лефлуномида в комбинированной терапии РА необходимы дополнительные контролируемые исследования, поскольку это может улучшить прогноз у больных с неблагоприятным течением РА.

Лефлуномид с успехом используется в лечении и других ревматических заболеваний: 1) псориатического артрита, эффект в отношении кожного псориаза и псориатического артрита показан в открытых исследованиях [70–73] и в РКИ [74]; 2) ювенильного ревматоидного артрита [75, 76]; 3) при АНЦА-ассоциированных васкулитах [77]. Появились единичные пилотные испытания лефлуномида при системной красной волчанке, показавшие его эффективность [78, 79], в том числе при люпус-нефрите [80]. В открытых исследованиях была показана эффективность лефлуномида при болезни Крона [81, 82]. Лефлуномид оказался эффективным препаратом при ревматической полимиалгии: полный или частичный эффект развивался у большинства больных, при этом удавалось уменьшить дозу ГК [83, 84]. Есть данные об эффективности лефлуномида при миастении гравис [85].

Особый интерес представляют данные о позитивном действии лефлуномида в отношении цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Известно, что ЦМВ инфекция является частой причиной смерти реципиентов при трансплантации органов, нередким инфекционным осложнением при массивной иммуносупрессивной терапии ревматических, онкологических заболеваний. В литературе появились данные об эффективности (противовирусной активности in vitro и in vivo) лефлуномида в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными препаратами в отношении ЦМВ инфекции [86–88]. Обсуждается даже возможность профилактизировать ЦМВ инфекцию назначением лефлуномида [89]

Таким образом, лефлуномид (Арава), созданный специально для лечения РА, способен оказывать эффект при различных ревматических и не ревматических состояниях.

Литература

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник