Летрозол в гинекологии для чего

Летрозол в гинекологии для чего

Клиника репродукции человека Альтравита ООО «ЭКО центр», Москва, Россия

Клиника репродукции человека «АльтраВита», ООО «ЭКО ЦЕНТР», Москва, Россия, 117186

Клиника «Альтра Вита», Москва, Российская Федерация

Летрозол в индукции овуляции (обзор литературы)

Журнал: Проблемы репродукции. 2016;22(6): 51-57

Кириенко К. В., Львова А. Г., Апрышко В. П. Летрозол в индукции овуляции (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2016;22(6):51-57.
Kirienko K V, Lvova A G, Apryshko V P. Letrozole in ovulation induction (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2016;22(6):51-57.
https://doi.org/10.17116/repro201622651-57

Клиника репродукции человека Альтравита ООО «ЭКО центр», Москва, Россия

Как потенциальные препараты для восстановления фертильности, ингибиторы ароматазы (ИА) были впервые введены в медицинскую практику более 15 лет назад. Проведено большое количество исследований с использованием летрозола для индукции овуляции: у женщин с синдромом поликистозных яичников, у кломифенцитрат (КЦ) резистентных женщин, при проведении внутриматочной инсеминации, а также в различных протоколах мягкой стимуляции при оплодотворении in vitro (IVF). Летрозол является многообещающим препаратом для лечения бесплодия в связи с возможностью его перорального приема, невысокой стоимостью, более коротким периодом полувыведения, чем у КЦ, и минимальным количеством побочных эффектов. Однако окончательное решение относительно эффективности и безопасности применения летрозола все еще отсутствует. Чтобы установить истинный потенциал этого препарата как средства для лечения бесплодия, необходимо проведение большего количества рандомизированных исследований. В настоящей статье приведен обзор научных данных, касающийся практики применения летрозола как индуктора овуляции.

Клиника репродукции человека Альтравита ООО «ЭКО центр», Москва, Россия

Клиника репродукции человека «АльтраВита», ООО «ЭКО ЦЕНТР», Москва, Россия, 117186

Клиника «Альтра Вита», Москва, Российская Федерация

Летрозол — мощный обратимый оральный ингибитор ароматазы (ИА) третьего поколения, является широко используемым препаратом для лечения женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы [1]. Такое лечение, обычно проводящееся в дозе 2,5—5,0 мг/сут, позволяет достигнуть оптимального подавления уровня эстрогенов в сыворотке крови и почти лишено побочных симптомов [1, 2]. Свойство летрозола эффективно снижать уровень эстрогенов может быть использовано, чтобы временно нивелировать действие эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи на гипоталамус и таким образом стимулировать секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [3]. При пероральном приеме в дозах 1—5 мг/сут летрозол и анастрозол снижают уровень эстрогенов на 97—99% [4]. За счет существенного уменьшения уровня циркулирующих в периферической крови эстрогенов ИА являются многообещающим средством терапии не только эстрогензависимых заболеваний, но также использование их в ранней фолликулярной фазе менструального цикла позволяет повысить выброс гипофизарных гонадотропных гормонов, приводя к росту фолликулов и овуляции у инфертильных пациенток. Хотя использование летрозола как индуктора овуляции широко распространено, оно все еще остается «off label».

Цель настоящего обзора — оценка результатов использования ИА летрозола как препарата для индукции овуляции.

Летрозол или кломифенцитрат? Что выбрать?

Достаточно долго кломифенцитрат (КЦ) использовался как препарат первой линии выбора для лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Главные недостатки применения КЦ заключаются в том, что: КЦ блокирует эстрогеновые рецепторы (ER) во всем организме, снижая при этом рецептивность эндометрия, имеет длительный период полувыведения и обладает кумулятивным свойством [5—7].

Альтернатива для КЦ как индуктора овуляции была найдена в 1990-х годах. R. Casper и M. Mitwally [3, 8] впервые заявили о концепции использования ИА для индукции овуляции.

Блокирование ИА преобразования андрогенов в эстрогены приводит к двум следствиям: уменьшению уровня циркулирующих и локально действующих эстрогенов и повышению уровня внутриовариальных андрогенов. Снижение уровня эстрогенов снимает блок отрицательной обратной связи эстрогенов в гипоталамо-гипофизарной системе. Таким образом, повышается инкреция ФСГ, что приводит к росту фолликулов. Поэтому механизм отрицательной обратной связи остается интактным, происходит нормальный рост фолликулов, выбор доминантного фолликула, атрезия меньших по размеру фолликулов, что приводит в конечном счете к монофолликулярному росту и овуляции [9—12].

Другой вероятный механизм действия ИА на рост фолликулов — увеличение уровня внутриовариальных андрогенов. Это, по всей видимости, увеличивает чувствительность фолликулов к действию ФСГ. Недавние исследования показали значительную роль андрогенов в развитии событий раннего фолликулогенеза [9, 13, 14]. Андрогены увеличивают количество рецепторов к ФСГ и стимулируют выработку инсулиноподобного фактора роста (IGF-I), а ФСГ и IGF-I действуют как синергисты, способствуя росту фолликулов.

Таким образом, суммируя, ИА имеют следующие преимущества перед КЦ: не блокируют ER в организме; сохраняют гипоталамо-гипофизарную дугу интактной; имеют короткий период действия (период полувыведения ≈45 ч). Такая фармакодинамика летрозола способствует увеличению толщины эндометрия, качеству цервикальной слизи, монофолликулярному росту и лучшему фолликулогенезу. Поэтому эти факторы могут привести к более высокому проценту беременности и большей вероятности одноплодной беременности [15]. Хотя летрозол и создает дефицитную по эстрогенам среду, факт этого не имеет никакого отрицательного влияния на эндометрий и шейку матки из-за короткого периода полувыведения препарата [16].

За прошедшие 15 лет, начиная с первых немногочисленных публикаций, летрозол был широко принят в качестве индуктора овуляции. Опубликовано много оригинальных статей, обзоров и метаанализов по данной тематике. Особенно у женщин с неудачными попытками или резистентностью к КЦ летрозол показал себя очень эффективным препаратом по таким показателям, как частота овуляции и процент живорождения.

ИА в лечении бесплодия

ИА и, главным образом, летрозол открывают новые перспективы в индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием. Они оказались полезными в терапии бесплодия неясного генеза и у женщин с низким овариальным резервом. Кроме того, обсуждается эффективность применения ИА для контроля за овариальной гиперстимуляцией и в лечении бесплодия, осложненного эндометриозом.

После первогосообщения R. Casper и M. Mitwally[17] летрозол постепенно стал предметом внимания исследователей и клиницистов для коррекции различных эстрогензависимых состояний в гинекологии и репродуктологии.

Летрозол, как индуктор овуляции, наиболее часто используется в трех ситуациях: индукция овуляции при СПКЯ; индукция овуляции при проведении внутриматочной инсеминации (ВМИ); овариальная стимуляция для проведения IVF/ICSI.

Индукция овуляции при синдроме поликистозных яичников

Недавние исследования показали, что у пациенток с СПКЯ летрозол не обладал неблагоприятным антиэстрогенным свойством кломифена и приводил к более высокому проценту беременности, чем при лечении КЦ [3, 18]. Несмотря на то что еще ожидаются результаты обширных исследований, получены обнадеживающие результаты успешного применения летрозола в предварительных исследованиях, показывающих, что он может быть хорошей альтернативой КЦ в лечении ановуляторного бесплодия [18—20].

Эффективность летрозола сравнима с таковой при использовании рекомбинантного ФСГ для стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ, и, как было найдено, летрозол был подходящим и экономически рентабельным лекарственным средством для стимуляции [21].

Результаты отдельных рандомизированных контролируемых исследований [16, 18, 22—25] по изучению эффективности применения летрозола и КЦ свидетельствуют о том, что в целом у женщин с СПКЯ, резистентных и не резистентных к терапии КЦ, получены гораздо лучшие результаты при терапии летрозолом, чем при лечении КЦ, по частоте спонтанных овуляций (p

Источник

ЛЕТРОЗОЛ (LETROZOLE) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества ЛЕТРОЗОЛ

Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение летрозолом следует продолжать в течение 4-8 мес для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием летрозола следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к летрозолу; эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для детей не установлена).

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначают в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Источник

Летрозол : инструкция по применению

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кремния диоксид коллоидный натрия кроскармеллоза; магния стеарат повидон, оболочка: Opadry yellow 03B82401 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), полиэтиленгликоль, тальк).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Летрозол.

Показания

Противопоказания

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летерье составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной терапии лечения Летерье должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечения Летерье должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом Летерье следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационной подготовки рекомендуется постоянное наблюдение за больными. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Побочные реакции

Летерье вполне удовлетворительно переносится как средство первой и второй линии терапии распространенных форм рака молочной железы, а также как средство адъювантной терапии ранних форм рака молочной железы и средство лечения больных раком молочной железы, ранее получавших стандартную терапию тамоксифеном.

Почти у трети пациенток, которым применяли летрозол при метастазах и в неоадъювантной терапии, примерно у 80% пациентов при адъювантной назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Побочные реакции, которые наблюдались, были преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях как побочные реакции вспоминали приливы, артралгии, тошноту и утомляемость. Много побочных явлений могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение).

Перечень побочных реакций при применении летрозола по данным как клинических исследований, так и постмаркетинговый исследованиями приведены в Таблице 1.

По частоте побочные реакции разделены на следующие категории: очень часто (≥ 10%), часто (от ≥ 1% до

Передозировка

Специфический антидот для лечения передозировки не известно. В общем, в таких случаях необходимо проводить поддерживающую, симптоматическую терапию и постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Нет надлежащих данных по применению препарата Летерье беременным женщинам.

Препарат Летерье противопоказан в период беременности.

Лактация. Препарат Летерье противопоказан во время кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующих средств контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в перименопаузному периоде или женщин, которые вступили в постменопаузного периода недавно в подтверждение их постменопаузного статуса).

Препарат применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Особенности применения

Нет сведений по эффективности, что указывали бы на возможность применения препарата Летерье для лечения мужчин с раком молочной железы.

При нарушении функции почек

Нет данных по применению препарата Летерье для лечения пациенток с клиренсом креатинина

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не было также отмечено клинически значимого взаимодействия летрозола с некоторыми препаратами, часто применяются, такими как бензодиазепины, барбитураты, нестероидные противовоспалительные средства, парацетамол, фуросемид, омепразол.

Клинического опыта применения летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами нет.

Фармакологические свойства

В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных эстрогенами стимулирующих эффектов является предпосылкой для ответа опухоли на терапию. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон), синтезируемых в надпочечниках, в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и самой опухолевой ткани.

Летрозол является нестероидным конкурентным ингибитором ароматазы. Препарат подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с небелковой части гемоглобина ароматазы цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузном периоде ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью этих доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов, которое поддерживается в течение всего периода лечения у этих пациенток.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозе 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузном периоде, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, оценивали по уровням тиреотропного гормона T 4 и T 3.

Метаболизм и выведение Летрозол метаболизируется с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения (4,4′-метанолбисбензонитрил). Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л / ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л / час). Преобразование летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450, но их индивидуальный вклад в клиренс летрозола in vivo не было доведено. При одновременном применении циметидина, который, как известно, подавляет только изофермент 3A4, не произойдет снижение клиренса летрозола, предполагают, что in vivo изофермент 2A6 играет важную роль в общем клиренсе. Снижение степени всасывания (AUC) и увеличение максимальной концентрации (C max ) не наблюдалось.

Ожидаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Основные физико-химические свойства

Источник

Летрозол (Letrozole)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Летрозол

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Летрозол

Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение летрозолом следует продолжать в течение 4-8 мес для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием летрозола следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к летрозолу; эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для детей не установлена).

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначают в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Источник