Лейкопоэтическое действие это что
ЛЕЙКОПОЭТИНЫ
ЛЕЙКОПОЭТИНЫ (греч, leukos белый + poieo делать, производить, создавать) — гуморальные вещества, стимулирующие образование лейкоцитов.
Эндогенные вещества, способные вызвать лейкоцитоз или стимулирующие лейкоцитопоэз, были выявлены многими исследователями и получали разные названия. Термин «лейкопоэтины» ввел Комийя (Е. Komiya) в 1936 г.; ранее эти вещества были известны под названием «нейтрофилины». Муто (С. Muto) и Комийя в ряде экспериментальных работ (с 1936—1961) показали наличие в сыворотке животных нескольких Л. Эти исследователи вызывали у животных увеличение содержания в крови определенных форм лейкоцитов, напр, увеличение числа нейтрофилов — введением вакцины тифа, числа лимфоцитов — введением вакцины коклюша, моноцитов — введением раствора кармина. Сыворотка, взятая на высоте лейкоцитоза, при введении другим животным вызывала увеличение тех форм лейкоцитов, количество которых было увеличено у донора. В результате приведенных исследований был сделан вывод, что возникновение лейкоцитоза связано с действием гуморальных веществ, названных поэтинами (лейкопоэтины, нейтрофилопоэтины, лимфоцитопоэтины, моноцитопоэтины и др.). Предполагают также наличие фактора перераспределения, вызывающего лейкоцитоз за счет депонированных лейкоцитов, а также фактора, задерживающего лейкоцитоз и разрушающего лейкоциты. Наличие гуморальных лейкопоэтических веществ было убедительно показано Бером (A. G. Beer, 1939) с соавт., в работах которых исключается неспецифическая реакция лейкоцитарной системы на введенный материал.
Менкин (V. Menkin, 1939 — 1960) с соавт, обнаружили в воспалительном экссудате у собак фактор, стимулирующий гранулоцитопоэз у интактных животных. Подобный фактор найден и у людей. Считают, что лейкоцитоз, обычно сопровождающий воспалительный процесс, обусловлен влиянием этого фактора. Лейкоцитозу (см.), развивающемуся под действием воспалительного экссудата, предшествует кратковременная лейкопения (см.), к-рую объясняют действием лейкопенина, тоже выделенного из воспалительного экссудата.
Циглер и Шлехт (К. Ziegler, И. Schlecht, 1908) при анализе изменений морфол, состава периферической крови у больных с различными заболеваниями установили, что репаративное увеличение числа миелоидных клеток сопровождается снижением числа лимфоцитов и наоборот, но объяснить механизм этих изменений они не могли. Впоследствии Миллер, Тернер (F. R. Miller, D. L. Turner) и др. на основании ряда исследований (1939—1952) высказали предположение о наличии в организме двух гуморальных веществ, находящихся в реципрокной взаимосвязи: миелоидное вещество стимулирует пролиферацию миелоидных элементов и тем самым подавляет пролиферацию клеток лимфоидной системы и наоборот. Показано, что кровь больных хрон, миелолейкозом обогащена гранулоцитопоэтинами, а кровь больных хрон. лимфолейкозом — лимфоцитопоэтинами.
Появление Л. установлено, напр., в крови животных после кровопотери, облучения, введения винбластина. Они обнаружены также в ткани опухоли, в селезенке, подчелюстной железе мыши и др. Предполагается, что Л., обнаруженные в различных условиях эксперимента, играют определенную роль в регуляции лейкопоэза в физиол, условиях.
В моче здоровых лиц было обнаружено вещество, вызывающее у животных после небольшой лейкопении гранулоцитарный лейкоцитоз со сдвигом влево; это активное вещество было названо Э. Абдергальденом (1949) лейкеретином. Стайнборгом (В. Steinberg) и соавт, (с 1950 по 1965) установлено также, что введение цельной нормальной плазмы человека и различных ее фракций вызывает у кроликов через 8—17 час. лейкоцитоз вследствие увеличения числа гранулоцитов; в костном мозге в это время отмечается значительное снижение их содержания. Вещество, обусловливающее выход гранулоцитов из костного мозга, было названо фактором вымывания гранулоцитов. Бирман (H. R. Bierman) и соавт, провели исследования (1958 — 1964) с введением плазмы здоровых людей внутрибрюшинно крысам, что вызывало у них преходящий лейкоцитоз за счет увеличения числа гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов достоверно увеличивалось в течение первых 3—6 час. после введения плазмы и через 12 час. снижалось до исходного уровня. При повторном введении плазмы гранулоцитоз поддерживался более длительно. Вещество, вызывающее лейкоцитоз, было названо лейкопоэтином G или гранулоцитопоэтином. За единицу гранулоцитопоэтической активности плазмы принято увеличение количества гранулоцитов в периферической крови на 1 % от исходного уровня через 3—6 час. после введения 1 мл плазмы на 100 г веса животного. У практически здоровых лиц гранулоцитопоэтин содержался в плазме в количестве от 140 до 400 ед/мл.
О природе Л. нет еще единого мнения. Большинство авторов относит Л. к гамма-глобулину, другие — к альфа1- и альфа2-глобулинам, бета-глобулину, полипептидам, энзимам, гормонам. Получены различные данные об отношении их к температуре, диализу и другим условиям, что, вероятно, связано с многообразием условий их выявления. Нет также единого мнения о месте образования Л. Многие авторы указывают на печень, как орган, ответственный за образование Л.; имеются данные об участии селезенки и почек в этом процессе; основным местом образования лимфоцитопоэтинов считается вилочковая железа. Продукты распада лейкоцитов также способствуют образованию Л.
Предполагается, что Л. образуются после соответствующего нервного импульса и действуют через кровь непосредственно на кроветворные органы, т. к. после перерезки шейного отдела спинного мозга эти вещества не образуются после стимулирующих воздействий, но введение таким животным сыворотки, обогащенной Л., стимулирует лейкоцитопоэз. По аналогии с эритропоэтином Л., очевидно, воздействуют на лейкопоэтиночувствительные коммитированные стволовые клетки костного мозга, стимулируют их пролиферацию и дифференциацию в лейкоциты.
Методы обнаружения Л. еще не разработаны. В чистом виде Л. еще не выделены, препарат для клин, применения не предложен. Большинство исследователей судят о наличии Л. по изменению общего количества лейкоцитов в периферической крови с учетом морфол, состава их у животных-реципиентов в течение ближайших 3 — 10 час. или через 5 — 7 сут. после однократного введения материала. Реакция считается положительной, если число лейкоцитов увеличивается более чем на 50%. Изучают также изменения морфол, состава костного мозга. При этом количественным выражением гранулоцитопоэтической активности условно принято считать увеличение содержания в костном мозге незрелых гранулоцитов в процентах по сравнению с исходным уровнем через 3 сут. после однократного внутривенного введения сыворотки или плазмы в количестве 1 мл на 100 г веса животного. Наличие Л. определяют и по изменению количества митозов лейкоцитов в культурах костного мозга через 6 или 20 час. после культивирования, а также в лимф, узлах. Определяют лейкопоэтическую активность и с помощью изотопов — по интенсивности включения меченого глицина, фосфора или тимидина в клетки костного мозга под действием испытуемого материала, а также по изменению морфол. состава костного мозга в так наз. миллипоровых диффузионных камерах, помещенных в брюшную полость мышей и крыс. Наличие Л. чаще изучают в сыворотке или плазме людей и животных, а также в моче здоровых и больных людей с различными нарушениями лейкоцитопоэза.
При изучении лейкопоэтической активности неоднократно было отмечено не только повышение, но и снижение числа лейкоцитов. Это послужило основанием для вывода о существовании веществ не только стимулирующих, но и угнетающих лейкоцитопоэз, т. е. о наличии ингибиторов лейкоцитопоэза. Из зрелых гранулоцитов выделен полипептид, способный угнетать включение меченого тимидина в гранулоциты животных; присутствие веществ, угнетающих синтез ДНК, установлено и в лимфоцитах. Поэтому предполагается, что в зрелых лейкоцитах содержится ингибитор, который подавляет пролиферацию предшественников и, возможно, дифференцировку стволовых клеток в лейкоциты. Наличие ингибитора лейкоцитопоэза установлено в лимф, узлах, селезенке, печени, почках, скелетных мышцах.
В гранулоцитах синтезируется тканеспецифичный кейлон (см.), который угнетает синтез ДНК в гранулоцитах in vivo и in vitro [Рютёмаа (Т. Rytomaa, 1973)] и, видимо, идентичен ингибитору лейкопоэза; считают, что он является физиол, регулятором лейкоцитопоэза.
С 1967 г. в связи с разработкой метода культивирования гемопоэтических тканей в полутвердых средах интенсивно изучается гуморальный фактор, который поддерживает образование колоний при культивировании клеток костного мозга (контролирует пролиферацию и дифференцировку предшественников гранулоцитов и моноцитов-макрофагов) и известен как колониестимулирующий фактор. Он содержится в сыворотке, моче и некоторых тканях, а также в жидкостях, собранных после роста in vitro различных тканей. Независимо от источника получения они обладают сходной биол, активностью, хотя несколько различаются по биохим, свойствам. Наиболее изучен колониестимулирующий фактор, полученный из мочи. Он является гликопротеидом, содержит сиаловую к-ту. Мол. вес (масса) колониестимулирующего фактора ок. 45 000, электрофоретическая подвижность соответствует электрофоретической подвижности альфа-глобулина. Наличие такого фактора обычно определяют в агаровых культурах костного мозга животных (чаще мышей) или человека. За единицу колониестимулирующей активности принимают количество фактора, необходимое для образования одной колонии в культуре 75 000 клеток костного мозга.
В крови человека и мышей некоторых линий, а также в моче здоровых людей установлено наличие и ингибитора колониестимулирующего фактора. Он является липопротеином, обладает видовой специфичностью. Ингибитор задерживает образование колоний in vitro, маскирует наличие колониестимулирующего фактора в исследуемом материале и способствует образованию в колониях макрофагов из незрелых гранулоцитов. Наличие ингибитора определяется по степени инактивации колониестимулирующего фактора. Предполагается, что этот фактор и его ингибитор являются истинными регуляторами лейкоцитопоэза. Местом действия их считают костный мозг и селезенку, где в основном содержатся колониеобразующие клетки. Эти гуморальные факторы недавно открыты и еще мало изучены; неясны связь и взаимозависимость этих факторов с известными уже Л., ингибиторами, кейлонами и их роль в регуляции лейкоцитопоэза in vivo.
Существование гуморальных стимуляторов и ингибиторов лейкоцитопоэза не вызывает сомнений. Теоретически допустимо наличие гуморальных регуляторов для каждого вида лейкоцитов, иначе нельзя было бы объяснить, напр., развитие эозинофильного и базофильного лейкозов, встречающихся в гематол, практике. Эти гуморальные стимуляторы и ингибиторы должны находиться в определенных взаимоотношениях как между собой, так и с эритропоэтинами (см.) и тромбоцитопоэтинами (см.) для поддержания баланса гематол, популяций. См. также Кроветворение.
Стимуляторы лейкопоэза (процесса образования лейкоцитов)
ЛЕЙКОГЕН (Leucogcnum)
Фармакологическое действие. Увеличивает число лейкоцитов (форменных элементов крови) в крови при лейкопении (снижении уровня лейкоцитов в крови). Малотоксичен, не обладает кумулятивными свойствами (не накапливается в организме).
Показания к применению. Лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови) при лучевой и лекарственной терапии.
Противопоказания. Лимфогранулематоз (злокачественное заболевание лимфоидной ткани), злокачественные новообразования костного мозга.
Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.
ЛЕЙКОМАКС (Leukomax)
Синонимы: Молграмостин.
Фармакологическое действие. Лейкомакс представляет собой водорастворимый негликолизированный белок. Состоит из 127 аминокислот, имеет молекулярный вес 14 447 дальтон, содержит изолейцин в положении 100. Образуется штаммом Escherichia coli, несушим полученную с помощью генной инженерии плазмиду, содержащую ген гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человека.
При подкожном введении максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 3-4 ч. Препарат быстро метаболизируется (разрушается). Период полувыведения составляет 1-2 ч после внутривенного введения и 1-3 ч после подкожного введения.
Показания к применению. Профилактика и лечение нейтропении (уменьшения числа нейтрофилов в крови) у больных, получающих миелосупрессивную (подавляющую активность костного мозга) терапию (например, химиотерапевтические противоопухолевые средства); у больных с миелодиспластическими синдромами (общее название нарушений кроветворной функции костного мозга), апластической анемией (снижением содержания гемоглобина в крови, обусловленным угнетением кроветворной функции костного мозга); после трансплантации (пересадки) костного мозга.
Больным, получавшим миелосупрессивную терапию, назначают в суточной дозе 5-10 мкг/кг подкожно. Лечение начинают через 24 ч после последнего курса противоопухолевой химиотерапии и продолжают в течение 7-10 дней.
При миелодиспластических синдромах и апластической анемии по 3 мкг/кг один раз в день подкожно. Обычно для проявления лечебного действия препарата (повышения количества лейкоцитов в крови) требуется от 2 до 4 дней. В последующем суточную дозу подбирают так, чтобы содержание лейкоцитов в крови поддерживалось на желательном уровне (обычно не более 10 000/мм3).
Больным, которым проведена трансплантация (пересадка) костного мозга, лейкомакс вводят внутривенно капельно (в течение 4-6 ч) в суточной дозе 10 мкг/кг, начиная со дня трансплантации. Введение повторяют до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов в крови не достигнет 1000/мм3 и более. Максимальная продолжительность лечения составляет 30 дней.
Во время лечения лейкомаксом следует проводить анализы крови (включая определение количества лейкоцитов, их формулы; а также количества тромбоцитов) и следить за концентрацией альбумина в сыворотке.
Следует иметь в виду, что применение химиотерапевтических противоопухолевых препаратов в больших дозах (наряду с лейкомаксом) может повышать риск развития тромбоцитопении (уменьшения числа тромбоцитов в крови) и анемии. Рекомендуется регулярное определение содержания тромбоцитов в крови, а также гематокрита (отношения объема форменных элементов крови к объему плазмы).
По данным специальных исследований, после применения лейкомакса примерно у 1 % больных обнаруживаются антитела к лейкомаксу. Указаний на снижение лечебной активности препарата в этих случаях не получено.
Применение лейкомакса у пациентов пожилого возраста проводится в соответствии с обычными рекомендациями.
У больных, страдающих заболеваниями легких, при лечении лейкомаксом отмечается тенденция к снижению функции внешнего дыхания и развитию одышки; такие больные требуют внимательного наблюдения.
Раствор лейкомакса следует готовить непосредственно перед введением. Для приготовления раствора для подкожного введения добавить во флакон, содержащий лейкомакс, 1 мл бактериостатической воды для инъекций или стерильной воды для инъекций. Аккуратно перемешать до полного растворения порошка. Для приготовления раствора для внутривенного введения растворить в 1 мл стерильной воды для инъекций содержимое каждого из требуемого количества флаконов лиофилизированного (высушенного путем замораживания в вакууме) порошка. Полученный раствор препарата далее развести физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы. Используется обычно 25, 50 или 100 мл раствора таким образом, чтобы окончательная концентрация лейкомакса в нем была не менее 7 мкг/мл. Данный раствор препарата пригоден к применению, по крайней мере, в течение 24 ч после приготовления (при хранении в холодильнике). Во избежание потери лейкомакса в результате адсорбции (поглощения) на компонентах инфузионной системы следует использовать следующие’ системы: набор для внутривенного вливания Травенол 2С0001, Интрафикс Эйр энд Инфузионгерэт R 87 Plus (Германия), Супли (Souplix, Франция), Травенол С0334 и Стерифлекс (Великобритания), Интравис Эйр Евроклапп-ISO и Солусет (Испания) и Линфосол (Италия). Не рекомендуется использование системы Порт-А-Кат (Фармация) из-за значительной адсорбции лейкомакса на ее компонентах. Рекомендуется применять в системе для внутривенного введения лейкомакса фильтр с низкой способностью к связыванию белка с диаметром пор от 0,2 до 0,22 мкм (например, Millipore Durapore). Следует визуально оце. кивать цвет и гомогенность (отсутствие частиц) раствора лейкомакса перед его внутривенным введением.
После растворения в стерильной воде для инъекций лейкомакс должен использоваться в течение 24 ч при условии хранения в холодильнике при температуре +2-+8 °С. Неиспользованный раствор лейкомакса следует вылить.
При лечении лейкомаксом в отдельных случаях отмечалось развитие аутоиммунных заболеваний (заболеваний, в основе которых лежат аллергические реакции на собственные ткани или продукты жизнедеятельности организма) или их обострение. Это следует учитывать при назначении лейкомакса больным с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (истории болезни).
Такие побочные явления, появляющиеся в начале применения лейкомакса, как судороги, одышка, повышение температуры тела, тошнота, рвота, неспецифические боли в области грудной клетки, астенические явления, артериальная гипотония и ощущения прилива крови, в случае их небольшой выраженности, как правило, не требуют отмены препарата.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату.
Опыт применения лейкомакса при миелоидных лейкозах ограничен.
Безопасность применения лейкомакса у беременных женщин не установлена.
При необходимости назначения лейкомакса кормящимматерям кормление грудью не рекомендуется.
Безопасность применения лейкомакса была установлена лишь у ограниченного числа пациентов в возрасте» до 18 лет.
Исследования по определению влияния на репродуктивную функцию человека не проводилось.
Форма выпуска. Сухой лиофилизированный (высушенный путем замораживания в вакууме) порошок для инъекций во флаконах, содержащих 50 мкг (0,55×106 ед.); 150 мкг (1,67×106 ед.); 300 мкг (3,33×106 ед.); 400 мкг (4,44×106 ед.); 500 мкг (5,55×106 ед.) или 700 мкг (7,77×106 ед.).
Условия хранения. Список Б. Стерильный порошок лейкомакса в стеклянном флаконе типа 1 с пробкой из бутилированного или галобутилированного каучука и алюминиевым колпачком стабилен в течение 24 месяцев при температуре +2-+S °С, в условиях защиты от действия света.
ЛЕНОГРАСТИМ (Lenograstim)
Синонимы: Граноцит.
Фармакологическое действие. Ленограстим является рекомбинантным (полученным путем генной инженерии) человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Оказывает стимулирующее действие на клетки костного мозга и вызывает значительное увеличение в периферической крови числа лейкоцитов, главным образом нейтрофилов.
Показания к применению. Профилактика и лечение нейтропении (уменьшения числа нейтрофилов в крови) у больных, получающих химиотерапевтические противоопухолевые средства; после трансплантации (пересадки) костного мозга. Проведение периферической коллекции стволовых клеток костного мозга.
Способ применения и дозы. Препарат назначают из расчета 19,2 млн. ME (или 150 мкг) на м2 поверхности тела (0,64 млн. ME или 5 мкг на кг массы тела) в день. Максимальная доза препарата составляет 40 мкг на кг массы тела в день. Максимальная длительность непрерывного применения препарата не должна превышать 28 дней.
При проведении химиотерапии ленограстим применяют на следующий день после окончания курса лечения противоопухолевыми препаратами и вводят его подкожно (для чего разводят содержимое 1 флакона препарата прилагаемой водой для инъекций), ежедневно, до достижения стабильно нормального уровня нейтрофилов в периферической крови.
В период терапии ленограстимом необходим систематический контроль картины периферической крови и обязательным подсчетом лейкоцитов и тромбоцитов.
Ленограстим уменьшает не все побочные эффекты. 1 противоопухолевой терапии, а только миелотоксический (повреждающее воздействие на костный мозг) эффект, поэтому не следует превышать рекомендуемые дозы препарата, в том числе и при увеличении дозы противоопухолевых химиотерапевтических средств.
Начинать лечение препаратом не рекомендуется непосредственно во время химиотерапии.
Побочное действие. Лейкоцитоз (увеличение содержания лейкоцитов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови). Боли в мышцах и костях. Боли в месте инъекции.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным миелодиспластическим синдромом (рефрактерной анемией /снижением уровня эритроцитов в крови/ различной этиологии /причины/) и при всех предопухолевых состояниях миелоидного (костномозгового) кроветворения.
Условия хранения. Список Б. В сухом, прохладном, защищенном от света месте.
ФИЛГРАСТИМ (Filgrastim)
Синонимы: Неупоген.
Фармакологическое действие. Филграстим является гемопоэтическим фактором роста (стимулятором кроветворения), который регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Имеет место дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% через 1-2 дня и возвращается к нормальному уровню в течение 2-7 дней. При подкожном и внутривенном введении препарата наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией его в сыворотке. Период полураспада составляет приблизительно 3,5 ч.
Показания к применению. Нейтропения (уменьшение числа нейтрофилов в крови) и нейтропеническая лихорадка (резкое повышение температуры тела) у больных, получающих цитостатическую (подавляющую деление клеток) химиотерапию.
Если препарат разводится в концентрации 15 мг/мл, то следует добавлять 0,2% раствор альбумина до конечной концентрации 2 мг/мл. В процессе лечения должен осуществляться контроль за количеством лейкоцитов (при повышении более 50″! О9 л препарат отменяют) и за плотностью костного мозга у больных с остеопорозом (нарушением питания костной ткани, сопровождающимся увеличением ее ломкости).
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату. Следует с осторожностью назначать препарат больным с острой и хронической лейкемией (злокачественными опухолями крови), нарушенной функцией печени и почек. Не рекомендуется принимать филграстим при беременности и кормлении грудью.
Форма выпуска. Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (0,3 г филграстима) и 1,6 мл (0,48 г филграстима).
Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте. Раствор препарата готовится не ранее чем за 24 ч до введения и хранится при температуре +2-+8 °С.
Лейкопоэтические средства – Список лекарств и медицинских препаратов
Описание фармакологического действия
Лейкопоэтическое действие лекарственных препаратов заключается в восстановлении уровней лейкоцитов в крови. Механизм лейкопоэтического действия связан с активацией лейкопоэза в костном мозге, что ведёт к ускорению образования и выхода зрелых лейкоцитов. Препараты, обладающие лейкопоэтическим действием, применяются для лечения лейкопении различной этиологии (врожденной, периодической, злокачественной, на фоне приема химиопрепаратов), для стимуляции гемопоэза при массивной кровопотере, при гнойно-септических послеоперационных осложнениях, для восстановления миелоидного кроветворения после миелосупрессивной химиотерапии.
Поиск препарата
Препараты c фармакологическим действием «Лейкопоэтическое»
Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описания препаратов приведены для ознакомления и не предназначены для назначения лечения без участия врача. Есть противопоказания. Пациентам необходима консультация специалиста!
Если Вас интересуют еще какие-нибудь Лейкопоэтические средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.
Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения
Введение Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью. Она проявляется в частых, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательного, желудочно
Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью. Она проявляется в частых, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, кожи и мягких тканей. Применение антибактериальных лекарственных средств нередко бывает малоэффективным или вообще неэффективным. Становится очевидным, что без повышения иммунологической реактивности трудно (или невозможно) добиться хорошего клинического эффекта при различных хронических инфекционно-воспалительных процессах. Одним из главных методов коррекции иммунитета является применение иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС). В настоящее время врач-иммунолог располагает достаточно большим набором таких препаратов. По происхождению их можно разделить на три группы: полимерные, экзогенные и эндогенные [20]. В данном обзоре представлены только те ИТЛС, которые разработаны и внедрены в клиническую практику за последнее десятилетие и являются новейшими достижениями отечественной науки.
К полимерным ИТЛС, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний (выпускается в виде ампул по 3 мг). Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом [13,15]. Препарат обладает широким спектром иммунофармакологического воздействия. Он стимулирует функциональную активность трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов тканей, циркулирующих фагоцитов крови и оседлых фагоцитов ретикуло-эндотелиальной ткани. Это проявляется в повышенной способности фагоцитов поглощать и переваривать микробы, в образовании активных форм кислорода, повышении миграционной активности нейтрофилов. Результатом активации оседлых макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы под влиянием полиоксидония является более эффективная элиминация из организма чужеродных частиц. Суммарным следствием активации факторов естественного иммунитета является повышение устойчивости животных к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям. Полиоксидоний повышает также функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, усиливая кооперативное взаимодействие между этими двумя важнейшими клеточными популяциями. При введении экспериментальным животным полиоксидония совместно с каким-либо антигеном наблюдается более чем десятикратное усиление антителообразования к этому антигену. Этот эффект отмечается к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения. Полиоксидоний способен активировать иммунные реакции у животных с тяжелыми формами иммунодефицитов, в частности усиливать антителообразование у:
Кроме того, для полиоксидония характерно еще одно важное качество, не связанное с активацией иммунной системы: он обладает детоксицирующими свойствами. В силу своего молекулярного веса и наличия на поверхности молекулы большого количества различных активных групп он активно адсорбирует как растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы, циркулирующие в крови. Полиоксидоний также обладает способностью снижать токсичность ряда лекарственных средств.
Препарат рекомендуется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии заболеваний или состояний, сопровождающихся угнетением иммунитета, так как при этих патологических процессах показал высокую клиническую эффективность. Он назначается внутримышечно, 5-7 инъекций на курс. ХНЗЛ были использованы две схемы лечения с разовыми дозами 6 мг (1-я) и 12 мг (2-я). При лечении полиоксидонием больных хроническим бронхитом в фазе ремиссии было отмечено удлинение сроков ремиссии и исчезновение астенического синдрома. Хороший эффект (быстрое купирование симптомов заболевания, сокращение сроков нетрудоспособности, достижение стойкой ремиссии, нормализация лабораторных показателей и др.) дали 1-я и 2-я схемы лечения в 63,6 и 77,8% случаев соответственно. Назначение в качестве препарата сравнения иммуномодулятора нуклеината натрия дает положительные результаты у 51,4% больных. Лечение полиоксидонием больных хроническим бронхитом в период обострения в комплексе с антибиотиками способствовало значительному улучшению их общего состояния, при этом уменьшались слабость, потливость, кашель и количество выделяемой мокроты, нормализовалась температура, исчезали хрипы в легких. Применение 1-й и 2-й схем лечения привело к хорошему эффекту у 66,6 и 87,5% больных соответственно. При лечении нуклеинатом натрия хороший эффект был только у 54,5%. При применении плацебо как в стадии ремиссии, так и в период обострения наблюдался только удовлетворительный эффект: купирование симптомов заболевания и положительная динамика в лабораторно-инструментальных данных.
У больных под воздействием полиоксидония происходила нормализация иммунонологических показателей: увеличение CD3 T-лимфоцитов, увеличение NK-активности, нормализация функциональной активности фагоцитарных клеток.
У пациентов с хроническим рецидивирующим фурункулезом в стадии ремиссии наблюдалось значительное удлинение ремиссии и снижение симптомов интоксикации. Хорошие результаты получены при применении 1-й и 2-й схем лечения у 60 и 81,8% больных соответственно. У больных, получавших нуклеинат натрия, наблюдался только удовлетворительный эффект (33,3%). У больных, получавших плацебо, положительной динамики клинической картины не выявлено. При применении полиоксидония в комплексе с антибиотиками у больных фурункулезом в стадии обострения происходила быстрая регрессия фурункулов, уменьшение их количества, уменьшение симптомов интоксикации. Хороший эффект при применении 1-й и 2-й схем лечения был у 80 и 90,9% больных соответственно. Положительная клиническая картина сопровождалась нормализацией иммунологических показателей.
Ярким примером клинической эффективности препарата являются результаты, полученные при лечении хирургических инфекций: сепсиса, перитонита, абсцессов и инфильтратов брюшной полости, гнойно-воспалительных процессов в малом тазу [11,18]. В группе, получавшей полиоксидоний, хорошие и отличные показатели наблюдались у 75 и 80% больных соответственно. В контрольной группе хороший и отличный результат был получен у 42% больных.
Хороший клинический эффект полиоксидония при хирургических инфекциях в значительной степени связан с его способностью усиливать процессы регенерации. Это проявлялось в быстром очищении раны от гнойно-некротических масс, ее эпителизации и сокращении сроков заживления (на 21%). Включение полиоксидония в комплексное лечение гнойно-раневых инфекций способствовало быстрому очищению раны от микроорганизмов.
У всех больных, имеющих в послеоперационный период гнойно-септические осложнения, наблюдались нарушения иммунного статуса, степень выраженности которых зависела от тяжести этого осложнения: снижалась функциональная активность фагоцитарных клеток, уменьшался уровень CD3 и CD4 T-лимфоцитов и IgG. Применение поолиоксидония существенно улучшало ряд биохимических и иммунологических параметров у хирургических больных. Во всех группах, получавших этот препарат, в отличие от контрольной группы снижалась активность печеночных ферментов (АСТ и АЛТ), уровень билирубина, креатинина и мочевины сыворотки крови, что, вероятно, связано с антиоксидантными и детоксицирующими свойствами полиоксидония.
К ИТЛС экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения. К медицинскому применению разрешены такие средства микробного происхождения, как БЦЖ, пирогенал, продигиозан, нуклеинат натрия, рибомунил, бронхомунал и др. Все они обладают способностью усиливать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов [7]. Как известно, микобактерии туберкулеза, входящие в состав полного адьюванта Фрейнда, обладают выраженной способностью стимулировать неспецифическую резистентность, клеточный и гуморальный иммунитет. Анализ компонентов микобактерий, ответственных за этот стимулирующий эффект, привел к открытию в составе пептидогликана клеточной стенки этих и практически всех других бактерий нового мощного иммуностимулятора — мурамилдипептида [22, 23]. Российские специалисты почти одновременно с французскими исследователями выделили из противоопухолевого препарата бластолизина — гидролизата клеточной стенки L.bulgaricus вещество, сходное по химической структуре, которое в дальнейшем было получено синтетическим путем [1]. Оно успешно прошло клинические испытания и получило фармакопейное название ликопид. Он выпускается в таблетированной форме по 10 мг и 1 мг. Препарат показал полную безвредность и высокую эффективность при ряде вторичных иммунодефицитных состояний [6]. Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно- макрофагального ряда. Он усиливает практически все функции клеток этой системы, в частности обеспечивает следующие процессы:
В ряде случаев ликопид эффективен и в виде монотерапии. Так, его своевременное применение по 1 мг. 3 раза в день в течение 10 дней в профилактических целях позволило существенно снизить (в 2,5 раза) сезонные острые респираторные заболевания. В самом начале развития патологического процесса ликопид оказывается эффективным (по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) при папилломатозе шейки матки.
Применение его по той же схеме после хирургического лечения позволило свести практически к нулю рецидив папилломатоза. При использовании в качестве препарата сравнения нуклеината натрия эффективность лечения составила около 60%. Ликопид оказался также высокоэффективным при комплексной терапии острых и хронических герпетических инфекций всех локализаций. Схема лечения зависит от тяжести патологического процесса При легких и средней тяжести формах заболевания ликопид целесообразно принимать по 2 мг 3 раза в день, при тяжелых — по 10 мг 2-3 раза в день в течение 10 дней. Его комбинация с противовирусными средствами позволяет быстро купировать патологический процесс и вызвать стойкую ремиссию в течение года и более. Препарат хорошо взаимодействует не только с противовирусными средствами, но и с препаратами интерферона и их индукторами.
Высока клиническая эффективность ликопида и в комплексном лечении такого тяжелого заболевания, как туберкулез легких. Его назначение тремя курсами по 6-7 дней с интервалами в две недели с разовой дозой 10 мг ведет к более быстрому закрытию каверн и прекращению бациллоносительства.
Применение ликопида с целью профилактики хирургических инфекций позволило в несколько раз сократить частоту их развития. При наличии развившегося осложнения ликопид препятствует прогрессированию патологического процесса, возникновению новых осложнений, развитию пневмоний. Кроме того, он показал высокую клиническую эффективность практически при всех видах долго не заживающих ран, а также при трофических язвах.
Клинический эффект, как правило, сопровождается и выраженным улучшением иммунологических показателей. Наиболее четко это показано на примере хирургических инфекций [5,19,21]. Как при профилактике, так и при лечении этих инфекций ликопид оказывал положительное воздействие на гематологические, биохимические и иммунологические параметры. У больных, принимавших по 3 мг ликопида в течение 10 дней, по сравнению с больными, получавшими плацебо, были отмечены следующие статистически значимые положительные изменения:
В настоящее время в качестве ИТЛС эндогенного происхождения для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов применяются иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунитета: тимуса и костного мозга и цитокины.
Из ИТЛС, полученных из костного мозга, достаточно широко распространен миелопид (выпускается в ампулах по 3 мг, разработка которого началась в начале 70-х годов, после того как было обнаружено, что костный мозг продуцирует группу биорегуляторных пептидных медиаторов, названных миелопептидами [14]. Эти биологически активные медиаторы обладают способностью стимулировать различные звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет [10]. В состав миелопида входят шесть низкомолекулярных миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500-3000 D, выделенных из супернатанта культуры клеток костного мозга свиньи методом твердофазной экстракции. Каждый миелопептид обладает определенным биологическим действием, совокупность которых и обусловливает его клинический эффект. МП-1 восстанавливает нормальный баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров. МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, подавляющие функциональную активность Т-лимфоцитов. МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и, следовательно, повышает антиинфекционный иммунитет. МП-4 оказывает влияние на дифференцировку гемопоэтических клеток, способствуя их более быстрому созреванию, т. е. обладает лейкопоэтическим эффектом.
Миелопид нашел применение в клинике для восстановления нормального функционирования иммунной системы при различных патологических состояниях.
Включение миелопида в комплексную терапию хронических неспецифических заболеваний легких существенно улучшает клиническое состояние больных и значительно увеличивает продолжительность ремиссии ( до одного года и более у 78%). Применение миелопида в комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов позволяет добиться быстрой и полной санации очага инфекции и увеличивает эффективность действия антибиотиков. Так, у больных, перенесших различные операции на сердце, пневмония и нагноение раны с медиастинитом возникли в 15,5 и 18,9% случаев в контрольной группе, в опытной группе эти осложнения наблюдались у 6,7 и 10,8% соответственно. Следует отметить, что осложнения, развившиеся у больных, получавших миелопид, протекали на фоне менее выраженной интоксикации и лихорадки, умеренного лейкоцитоза и сопровождались незначительным гнойным отделяемым из раны. Клиническое улучшение у больных, получавших миелопид, наступало на 12-14-й день, у больных контрольной группы — на 17-21-й день после операции. Миелопид оказался также эффективным в комплексном лечении переломов нижней челюсти [17].
Иммунологическое исследование показало, что уже на первые-вторые сутки после операции у больных развивается выраженный иммунодефицит, при котором страдают практически все звенья иммунной системы. Проведение сразу после операции иммунотерапии с помощью миелопида приводило к значительному ускорению восстановления всех показателей иммунитета. Количество Т- и В-лимфоцитов и Т-хелперов у таких больных достигало нормальных значений уже на седьмые-восьмые сутки. Также происходило восстановление функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, определяемое по способности синтезировать ИЛ-2 и иммуноглобулины соответственно [3].
Патологические состояния, при которых рекомендовано применение полиоксидония:
Патологические состояния, при которых рекомендуется применение ликопида:
Патологические состояния, при которых рекомендовано применение миелопида:
Патологические состояния, при которых применяется иммунофан:
Травма, так же как и оперативное вмешательство, ведет к развитию иммунодефицита, которое прежде всего проявляется в понижении уровня Т-клеток уже на следующие сутки. Без иммуностимуляции это иммунодефицитное состояние сохранялось в течение трех недель. Применение миелопида вело к существенному улучшению иммунологических показателей: количество Т-лимфоцитов возвращалось к норме на седьмой день. Восстановление иммунологических показателей четко коррелировало с улучшением клинической картины заболевания [17].
Из ИТЛС, полученных из тимуса, в клинической практике нашел применение целый ряд препаратов нескольких поколений. Толчком к их созданию стало открытие нового класса биологически активных соединений — пептидных гормонов тимуса [24]. К ним относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор — тимулин. Эти тимические пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток. Установление этого факта явилось мощным толчком к созданию ИТЛС тимического происхождения.
К ИТЛС первого поколения относятся препараты, полученные на основе экстрактов ткани тимуса: тактивин, тималин, тимоптин, тимактид и др. Из этих препаратов в хирургической практике наиболее часто используют тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота [2]. Он является эффективным иммунокорригирующим средством, увеличиваеит число Т-лимфоцитов, которое, как правило, понижается при вторичных иммунодефицитных состояниях, усиливает их функциональную активность, определяемую по способности продуцировать цитокины, стимулирует активность естественных киллеров, стволовых гемопоэтических клеток и нормализует ряд других показателей, характеризующих напряженность Т-клеточного иммунитета [16].
Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения. Но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области ИТЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: альфа-один-тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из активных фрагментов, включающего аминокислотные остатки 32-36-тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший на Западе разрешение на медицинское применение [25], и иммунофан [8], получивший разрешение на медицинское применение в России и представляющий собой синтетический гексапептид, аналог участка 32-36-тимопоэтина. Иммунофан выпускают в ампулах в виде 0,005% по 1 мл.
Изучение механизма действия показало [8], что иммунофан:
При проведении клинических испытаний иммунофан показал себя высоко эффективным средством в плане восстановления нарушенной иммунологической реактивности при хронических бактериальных и вирусных инфекциях, хирургических инфекциях, онкологических заболеваниях [8].
Его применение в комплексном лечении особенно тяжелых послеоперационных осложнений позволило существенно снизить летальность. Так, летальность у больных с нагноившейся гематомой печени, септической пневмонией и перитонитом, не получавших иммунофан, составила 100, 80 и 78%, при применении же в комплексном лечении этих больных иммунофана летальность составила 33, 33 и 50% соответственно. Как правило, у этих пациентов наблюдаются явления дезинтеграции всей иммунной системы. Она проявляется в понижении клеточного иммунитета (снижение всех популяций Т-лимфоцитов и их функциональной активности) и активации гуморального иммунитета (увеличение уровня IgG, IgM и циркулирующих иммунных комплексов) [9]. Применение иммунофана позволило быстро и эффективно нормализовать измененные параметры иммунологической реактивности.
Помимо стимуляции иммунологической реактивности иммунофан обладает выраженной способностью активировать антиоксидантную систему организма. Это проявляется в усилении активности каталазы и синтеза антиоксидантных белков — церулоплазмина и лактоферина. Эти два свойства имунофана позволили рекомендовать его в комплексной терапии онкологических больных не только для повышения иммунитета, но и для элиминации токсических свободнорадикальных и перекисных соединений. Его применение позволило существенно сократить лучевые реакции со стороны клеток белой крови и повысить их функциональную активность.
Как известно, ИТЛС редко используются в виде монотерапии. Основной их сферой применения являются вторичные иммунодефициты, при которых инфекционные агенты играют существенную роль в развитии заболевания. Поэтому в большинстве случаев для лечения этих иммунодефицитов применяются антибактериальные, противогрибковые и противовирусные препараты. Возникает вопрос, как и какие ИТЛС наиболее целесообразно применять в этих случаях? Здесь уместно напомнить, что в конечном итоге гибель большинства как внеклеточных, так и внутриклеточных микробов происходит в фагоцитарных клетках: нейтрофилах или макрофагах. Поэтому при лечении инфекционного компонента иммунодефицита целесообразно использовать те ИТЛС, которые усиливают функциональную активность фагоцитов. К ним относятся практически все основные современные препараты: ликопид, миелопид, полиоксидоний и др. Наиболее целесообразно при лечении инфекционного компонента иммунодефицита назначать ИТЛС одновременно с антибиотиками. При комплексном применении антибиотика и ИТЛС по возбудителю наносится двойной удар: антибиотик существенно подавляет функциональную активность возбудителя и делает его более чувствительным к киллерному эффекту фагоцита, а ИТЛС существенно стимулирует функциональную активность фагоцита, повышая его способность поглощать и убивать возбудителя. Аналогичная ситуация имеет место и при вирусной инфекции: ИТЛС (например, ликопид), повышая цитотоксические свойство макрофагов и NK- клеток, существенно усиливает их способность убивать вирусинфицированные клетки — главный путь диссеминации возбудителя в организме. Здесь также уместно сказать, что, помимо антибиотиков, ликопид хорошо взаимодействует и с препаратами интерферонового ряда и их индукторами. Нанесение тройного удара по возбудителю: противовирусное средство, ликопид и индуктор интерферона, по нашим наблюдениям, является исключительно эффективным при ряде хронических герпетических и цитомегаловирусных инфекциях.
Таким образом, главным принципом применения ИТЛС при лечении инфекционного компонента иммунодефицита является его одновременное назначение с антибактериальными средствами, что значительно повышает клинический эффект.
Суммируя представленный материал, следует отметить, что практически все ИТЛС, применявшиеся в лечебной практике, показали неплохой эффект в плане лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов. Эра иммунокорригирующей терапии с помощью ИТЛС только началась, и широкое клиническое внедрение препаратов этого профиля в будущем позволит уточнить, дополнить и, может быть, значительно расширить (или ограничить) спектр их применения, схемы и дозировки. Как известно, практика — лучший критерий истины.
При применении ИТЛС с лечебной целью следует всегда помнить о двух правилах иммунокорригирующей терапии: она, как правило, входит в состав комплексного лечения и обязательным условием ее проведения является оценка иммунного статуса до и после лечения.
Наличие довольно большого числа ИТЛС не должно пугать практических врачей. Иммунная система состоит из ряда тесно связанных в функциональном плане компонентов, задача которых заключается в элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы. У каждого из компонентов этой системы могут быть свои относительно специфические агенты, модулирующие уровень их активности. В то же время следует помнить, что иммунная система работает по принципу системы мобилей [12]: активация одного из ее компонентов с помощью ИТЛС ведет к активации других участников системы, вследствие чего и получается положительный клинический эффект при использовании практически всех ИТЛС.