Липогенез что это такое
Липогенез включает в себя как жирная кислота и триглицерид синтез, причем последний представляет собой процесс, посредством которого жирные кислоты этерифицированный к глицерин перед упаковкой в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Жирные кислоты производятся в цитоплазма клеток путем многократного добавления двухуглеродных единиц к ацетил-КоА. С другой стороны, триглицериды производятся в эндоплазматический ретикулум клеток путем связывания трех молекул жирных кислот с молекулой глицерина. Оба процесса происходят в основном в печень и жировая ткань. После упаковки в VLDL полученный липопротеин затем секретируется печенью непосредственно в кровь для доставки в периферические ткани.
Содержание
Синтез жирных кислот
Синтез жирных кислот начинается с ацетил-КоА и накапливается за счет добавления двухуглеродных единиц. Синтез жирных кислот происходит в цитоплазма клеток, в то время как окислительная деградация происходит в митохондрии. Многие ферменты для синтеза жирных кислот организованы в мультиферментный комплекс, называемый синтаза жирных кислот. [2] Основными центрами синтеза жирных кислот являются: жировая ткань и печень. [3]
Синтез триглицеридов
Оба жировая ткань и печень может синтезировать триглицериды. Те, что вырабатываются печенью, выделяются из нее в виде липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Частицы ЛПОНП секретируются непосредственно в кровь, где они действуют, доставляя эндогенно полученные липиды к периферическим тканям.
Гормональная регуляция
Инсулин представляет собой пептидный гормон, который имеет решающее значение для управления обменом веществ в организме. Инсулин высвобождается поджелудочной железой при повышении уровня сахара в крови, и он имеет множество эффектов, которые в целом способствуют всасыванию и хранению сахаров, включая липогенез.
Инсулин стимулирует липогенез прежде всего за счет активации двух ферментативных путей. Пируватдегидрогеназа (PDH), конвертирует пируват в ацетил-КоА. Ацетил-КоА карбоксилаза (ACC), превращает ацетил-КоА, продуцируемый PDH, в малонил-КоА. Малонил-КоА представляет собой двухуглеродные строительные блоки, которые используются для создания более крупных жирных кислот.
Стимуляция липогенеза инсулином также происходит за счет стимулирования глюкоза поглощение жировая ткань. [1] Увеличение поглощения глюкозы может происходить за счет использования переносчиков глюкозы, направленных на плазматическую мембрану, или за счет активации липогенных и гликолитических ферментов через ковалентная модификация. [5] Также было обнаружено, что гормон оказывает долгосрочное влияние на экспрессию липогенных генов. Предполагается, что этот эффект происходит через фактор транскрипции. SREBP-1, где ассоциация инсулина и SREBP-1 приводит к экспрессии гена глюкокиназа. [6] Взаимодействие глюкозы и липогенных экспрессия гена Предполагается, что управление осуществляется за счет увеличения концентрации неизвестного метаболита глюкозы за счет активности глюкокиназы.
Другие гормоны, препятствующие стимуляции липогенеза в жировых клетках: гормоны роста (GH). Гормоны роста приводят к потере жира, но стимулируют набор мышц. [8] Один из предложенных механизмов работы гормона заключается в том, что гормоны роста влияют на передачу сигналов инсулина, тем самым снижая чувствительность к инсулину и, в свою очередь, регулируя экспрессию синтазы жирных кислот. [9] Другой предложенный механизм предполагает, что гормоны роста могут фосфорилироваться с STAT5A и STAT5B, факторы транскрипции которые являются частью семейства сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT). [10]
Есть также свидетельства того, что белок, стимулирующий ацилирование (ASP) способствует агрегации триглицеридов в жировых клетках. [11] Эта агрегация триглицеридов происходит за счет увеличения синтеза продукции триглицеридов. [12]
Дефосфорилирование ПДГ
Инсулин стимулирует активность пируватдегидрогеназа фосфатаза. Фосфатаза удаляет фосфат из пируватдегидрогеназа активируя его и позволяя превращать пируват в ацетил-КоА. Этот механизм приводит к увеличению скорости катализа этого фермента, поэтому увеличивается уровень ацетил-КоА. Повышенные уровни ацетил-КоА увеличивают поток не только по пути синтеза жира, но и по циклу лимонной кислоты.
Ацетил-КоА карбоксилаза
Инсулин влияет на АЦЦ аналогично ПДГ. Это приводит к его дефосфорилированию через активацию фосфатазы PP2A, активность которой приводит к активации фермента. Глюкагон обладает антагонистическим действием и увеличивает фосфорилирование, дезактивацию, тем самым подавляя АЦК и замедляя синтез жира.
Влияние ACC влияет на скорость превращения ацетил-КоА в малонил-КоА. Повышенный уровень малонил-КоА нарушает равновесие, увеличивая производство жирных кислот посредством биосинтеза. Длинноцепочечные жирные кислоты являются отрицательными аллостерическими регуляторами АСС, и поэтому, когда клетка имеет достаточно длинноцепочечных жирных кислот, они в конечном итоге будут ингибировать активность АСС и останавливать синтез жирных кислот.
Концентрации АМФ и АТФ в клетке служат мерой потребности клетки в АТФ. Когда АТФ истощается, происходит повышение 5’АМР. Этот подъем активирует АМФ-активированная протеинкиназа, который фосфорилирует АСС и тем самым подавляет синтез жира. Это полезный способ гарантировать, что глюкоза не попадет в путь накопления во времена, когда уровень энергии низкий.
ACC также активируется цитратом. Когда в цитоплазме клетки имеется большое количество ацетил-КоА для синтеза жира, это происходит с соответствующей скоростью.
Транскрипционная регуляция
SREBP было обнаружено, что они играют роль в питательном или гормональном воздействии на экспрессию липогенных генов. [13]
Сверхэкспрессия SREBP-1a или SREBP-1c в клетках печени мыши приводит к накоплению триглицеридов печени и более высоким уровням экспрессии липогенных генов. [14]
Экспрессия липогенных генов в печени через глюкозу и инсулин регулируется SREBP-1. [15] Влияние глюкозы и инсулина на фактор транскрипции может происходить различными путями; есть данные, свидетельствующие о том, что инсулин способствует экспрессии мРНК SREBP-1 в адипоцитах. [16] и гепатоциты. [17] Было также высказано предположение, что гормон увеличивает активацию транскрипции с помощью SREBP-1 посредством MAP-киназозависимого фосфорилирования независимо от изменений в уровнях мРНК. [18] Было показано, что наряду с инсулином глюкоза способствует активности SREBP-1 и экспрессии мРНК. [19]
Возможности коррекции нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом
Цель обзора. Описать возможности воздействия на атерогенную дислипидемию у больных с метаболическим синдромом.
Последние данные литературы. Метаболический синдром (МС) играет значимую роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых занимает лидирующие позиции среди причин смерти людей трудоспособного возраста. Среди больных с МС риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 3–4 раза выше, смертность от ИБС в 3 раза выше, риск развития ишемического инсульта в 2 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений. Атерогенная дислипидемия представляет собой не только модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза, но и одно из основных звеньев «порочного круга» МС. Поэтому главной «мишенью» в комплексе мер, направленных на максимальное снижение риска развития ССЗ и их осложнений у больных с МС представляется дислипидемия. Известно, что только достижение целевых уровней липидов наряду с коррекцией всех компонентов МС может гарантировать снижение сердечно-сосудистого риска. В настоящее время в арсенале врача-интерниста достаточно широкий спектр гиполипидемических средств. В статье рассматриваются немедикаментозные и медикаментозные подходы к лечению нарушений липидного обмена. Перспективным представляется применение комбинированной липидкорригирующей терапии.
Заключение. Своевременное выявление МС имеет большое клиническое и прогностическое значение, поскольку данное состояние при адекватной терапии потенциально обратимо. Одной из важнейших задач в лечении атерогенной дислипидемии в рамках МС служит достижение целевых уровней липидов путём изменения образа жизни и применения гиполипидемической терапии.
Метаболический синдром (МС) в последние годы стал центром дискуссий среди врачей многих специальностей: кардиологов, эндокринологов, гастроэнтерологов, гинекологов и др. Повышенное внимание к данной проблеме обусловлено, прежде всего, нарастающей распространённостью МС. За последние 15 лет было проведено более 20 эпидемиологических исследований, посвященных распространенности МС. Мета-анализ широкомасштабных исследований показал, что в популяции взрослого населения МС выявляется от 10% в Китае до 24% в США. Эксперты ВОЗ назвали МС пандемией XXI века, и в ближайшие 25 лет прогнозируют увеличение темпов роста МС на 50% [1, 2].
Одним из важных аргументов изучения МС служит его атерогенный потенциал. Согласно данным скандинавского исследования KIHD (Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study) продолжительностью 11 лет, среди больных с МС риск развития ИБС оказался в 3–4 раза выше, смертность от ИБС в 3 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений [3]. В исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) было показано, что у лиц с МС инциденты развития ишемического инсульта были в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой [4]. Таким образом, актуальность проблемы обусловлена, прежде всего, тем, что МС играет значимую роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых занимает лидирующие позиции среди причин смерти людей трудоспособного возраста 5. Своевременное выявление МС имеет большое клиническое и прогностическое значение, поскольку данное состояние при адекватной терапии потенциально обратимо.
Нарушения липидного обмена служат важной причиной развития атеросклероза и его клинических осложнений. Дислипидемия в тоже время представляет собой модифицируемый фактор риска и одно из основных звеньев «порочного круга» МС. Поэтому главной «мишенью» в комплексе мер, направленных на максимальное снижение риска развития ССЗ и их осложнений у больных с МС, представляется атерогенная дислипидемия. Целью проводимой терапии должно быть достижение целевых уровней липидов наряду с коррекцией всех компонентов МС, что может гарантировать снижение сердечно-сосудистого риска. Оптимальные значения липидных параметров, которые были приняты секцией атеросклероза ВНОК в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ, представлены в табл. 1 [9].
Пропионовокислые бактерии облегчают ожирение и метаболический синдром и имеют противодиабетический эффект
Молочные пропионовокислые бактерии против ожирения и диабета
Противодействие ожирению и противодиабетические эффекты молочной бактерии Propionibacterium freudenreichii MJ2 у мышей с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, путем модуляции липидного обмена
Примечание редактора
Таким образом, P. freudenreichii MJ2 снижает накопление жира, уменьшая ожирение независимо от того, является ли бактерия живой или убитой нагреванием, а также предотвращает повреждение печени и эффективно снижает уровень глюкозы в крови и инсулин крови натощак у мышей находившихся на высокожировой диете. В заключение, как MJ2, так и hkMJ2 облегчают ожирение и метаболический синдром.
Резюме
1. Вступление
2. Полученные результаты
Влияние убитых нагреванием P. freudenreichii MJ2 (hkMJ2) на жизнеспособность клеток преадипоцитов 3T3-L1
hkMJ2 подавлял накопление липидов во время дифференцировки преадипоцитов в адипоциты
Рис. 2. Влияние hkMJ2 на уровни экспрессии генов, связанных с адипогенезом и липогенезом. Уровни экспрессии мРНК в адипоцитах 3T3-L1 анализировали с помощью кПЦР (qPCR). Преадипоциты 3T3-L1 дифференцировали с помощью индуцирующей дифференцировку среды, содержащей MDI (IBMX + дексаметазон + инсулин), и тестировали каждую концентрацию hkMJ2. Лечение продолжалось в период дифференциации. (A) Фактор преадипоцитов-1 (Pref-1) в адипоцитах 3T3-L1. (B) Факторы адипогенной транскрипции (PPARγ и C/EBPα) в адипоцитах 3T3-L1. (C) Липогенные факторы транскрипции (FAS, SCD-1 и ACC) в адипоцитах 3T3-L1. Данные показывают среднее значение ± стандартное отклонение трех независимых экспериментов. Значения p определяли с помощью дисперсионного анализа ANOVA и HSD-теста Тьюки.
hkMJ2 снижает уровни экспрессии генов, связанных с адипогенезом и липогенезом в дифференцированных адипоцитах
Влияние живых P. freudenreichii MJ2 (MJ2) и hkMJ2 на изменения массы тела, печени и эпидидимальной белой жировой ткани (eWAT) у мышей с ожирением, вызванным HFD
Для оценки действия P. freudenreichii против ожирения in vivo, мышам с ожирением, вызванным HFD, перорально вводили живые P. freudenreichii MJ2 (MJ2), hkMJ2 или живые L. plantarum (LP). LP использовали в качестве контрольной группы. Масса тела групп, получавших HFD, значительно увеличилась по сравнению с массой тела в контрольной группе, получавшей нормальную диету (CTRL) (рис. 3A), в то время как потребление пищи (г / день) не показало значительной разницы между группами во время эксперимента. (рис. 3B). После 8 недель лечения MJ2, hkMJ2 или LP масса тела в группах MJ2, hkMJ2 и LP значительно снизилась на 31%, 22,8% и 18,5% соответственно по сравнению с модельной группой. Потребление энергии (ккал / день) у групп, получавших HFD, было значительно выше, чем у CTRL, и не сильно различалось между группами, получавшими HFD (рис. 3C). Коэффициент пищевой эффективности (FER) групп MJ2, hkMJ2 и LP значительно снизил это соотношение по сравнению с модельной группой (дополнительная таблица 1). Хотя пероральное введение MJ2, hkMJ2 и LP не повлияло на количество потребляемой пищи и потребление энергии, масса тела снизилась в группах MJ2, hkMJ2 и LP, что указывает на то, что снижение массы тела не было связано с уменьшением в потреблении пищи и энергии в этих группах. Это также повлияло на снижение FER в этих группах.
Рис. 3. Влияние MJ2 и hkMJ2 на массу тела, массу печени и изменения массы eWAT у мышей с ожирением, вызванным HFD (n = 6/группа). Мышей C57BL/6N индуцировали к развитию ожирения путем кормления HFD в течение 7 недель с последующим кормлением HFD и MJ2, hkMJ2 или LP в течение 8 недель. (А) Вес тела измерялся еженедельно. Данные указывают на среднее значение ± SD (*p
MJ2 и hkMJ2 подавляли экспрессию генов и белков, связанных с адипогенезом, липогенезом, липолизом и β-окислением жирных кислот в eWAT
Рис. 4. Влияние MJ2 и hkMJ2 на адипогенез, липогенез, липолиз и β-окисление жирных кислот в eWAT. мРНК экстрагировали из eWAT каждой группы, и уровни экспрессии генов (A) адипогенных (PPARγ и C/EBPα), (B) липогенных (FAS, SCD-1 и ACC), (C) липолитических (ATGL и HSL) и (D) факторы β-окисления жирных кислот (CPT-1 и ACOX1), связанные с метаболизмом липидов, анализировали с помощью кПЦР. Данные указывают среднее значение ± стандартное отклонение. Значения p определяли с помощью дисперсионного анализа ANOVA и HSD-теста Тьюки.
Рис. 5. Влияние MJ2 и hkMJ2 на уровни экспрессии белка, связанные с адипогенезом и метаболизмом липидов в eWAT. Общий белок был выделен из eWAT в каждой группе, и относительные уровни экспрессии белков факторов, связанных с (А) адипогенезом (PPARy и C/EBPa), (Б) липогенезом (FAS, SCD-1 и ACC) и (В) липолизом (ATGL и HSL), были исследованы с помощью вестерн-блота. Показаны репрезентативные изображения каждого белка, а относительные количественные уровни экспрессии указывают на среднее значение ± SD. Значения р определялись с помощью теста ANOVA и HSD-теста Тьюки. Полноразмерные блоты показаны на дополнительном рисунке 3.
MJ2 и hkMJ2 уменьшают размер адипоцитов в eWAT
Рис. 6. Влияние MJ2 и hkMJ2 на размер адипоцитов eWAT. Размер адипоцитов в eWAT исследовали путем окрашивания H&E. (A) Репрезентативное окрашивание адипоцитов H&E в eWAT и (B) распределение адипоцитов по размерам (n = случайно выбранные 100 клеток / группу, по крайней мере 4 части были оценены для каждого образца). Масштабные линейки показывают 0,25 мм, и предметные стекла наблюдались при 200-кратном увеличении. Данные показывают среднее значение ± стандартное отклонение, а значения p были определены с помощью ANOVA и HSD-теста Тьюки.
MJ2 положительно влияет на липиды сыворотки у мышей с ожирением, вызванным HFD
Чтобы определить влияние MJ2, hkMJ2 и LP на липиды сыворотки, измеряли сывороточные уровни общего холестерина (TCHO), холестерина липопротеидов высокой плотности (HDL), холестерина липопротеидов низкой плотности (LDL) и триглицеридов (TG) в сыворотке, собранной в последний день эксперимента. Уровень TCHO значительно увеличился в модельной группе по сравнению с CTRL, тогда как он значительно снизился в группе MJ2 по сравнению с модельной группой (дополнительная таблица 2). Уровни TG не показали значимых различий между группами. Уровень LDL также значительно увеличился в модельной группе по сравнению с CTRL, тогда как он значительно снизился в группе MJ2 по сравнению с модельной группой. Неожиданно уровень HDL в модельной группе значительно увеличился по сравнению с таковым в CTRL, тогда как он значительно снизился в группе MJ2 по сравнению с таковой в модельной группе, и уровень был аналогичен таковому в CTRL. Хотя группы, обработанные hkMJ2 и LP, имели тенденцию демонстрировать незначительное снижение уровней TCHO, HDL и LDL в сыворотке по сравнению с модельной группой, не было существенной разницы между модельной группой и группами hkMJ2 и LP. Хотя уровень HDL в сыворотке в этом исследовании увеличился в модельной группе, отношение уровня HDL в сыворотке к TCHO в сыворотке составляло 37,3%, 37,5%, 75,7%, 73,1% и 74,1% в группах CTRL, модели, MJ2, hkMJ2 и LP соответственно. Независимо от того, было ли соотношение сывороточного уровня HDL к TCHO в модельной группе таким же, как в CTRL, отношение сывороточного уровня HDL к TCHO заметно увеличилось в группах MJ2, hkMJ2 и LP. Результаты показали, что введение MJ2, hkMJ2 и LP снижало TCHO и LDL в крови и увеличивало уровень HDL у мышей, получавших HFD.
MJ2 и hkMJ2 снижали резистентность к инсулину у мышей с ожирением, вызванным HFD
Рис. 7. Влияние MJ2 и hkMJ2 на уровень глюкозы в крови (A), инсулин крови натощак (B) и HOMA-IR (C) у мышей с ожирением, вызванным HFD (n = 6 / группа). Уровни глюкозы в крови и инсулина натощак измеряли с помощью Accu-Chek и ELISA, соответственно. Оценка HOMA-IR рассчитывалась с помощью калькулятора HOMA2. Данные показывают среднее значение ± стандартное отклонение, а значения p были определены с помощью ANOVA и HSD-теста Тьюки.
MJ2 и hkMJ2 уменьшали повреждение печени у мышей, вызванное приемом HFD
Изменения в условиях, связанных с метаболизмом липидов из-за ожирения, вызывают накопление липидов в гепатоцитах. Чтобы изучить смягчающий эффект MJ2 и hkMJ2 на повреждение печени, исследовали накопление липидов в печени и сывороточные биомаркеры, связанные с гепатотоксичностью. Ткани печени окрашивали H&E для наблюдения за накоплением липидов. Накопленные липиды в наблюдаемых тканях печени значительно увеличились в 7,6 раза в модельной группе по сравнению с CTRL (рис. 8). Однако в группах MJ2, hkMJ2 и LP накопление липидов значительно снизилось по сравнению с таковой в модельной группе. % Площади липидов уменьшились в 5-, 2,9- и 4,3 раза в группах MJ2, hkMJ2 и LP, соответственно, по сравнению с модельной группой. Чтобы изучить функцию и повреждение печени, измеряли глутаминовую щавелевоуксусную трансаминазу (GOT) и глутаминовую пировиноградную трансаминазу (GPT). Уровни GOT и GPT в сыворотке были значительно увеличены в модельной группе по сравнению с CTRL (дополнительный рисунок 4). Уровни GOT и GPT в сыворотке были значительно снижены при лечении MJ2 и hkMJ2. Результаты показывают, что пероральное введение MJ2, hkMJ2 и LP эффективно уменьшало повреждение печени у мышей с ожирением, вызванным HFD. В частности, группа MJ2 показала наибольший защитный эффект на печень по сравнению с группами hkMJ2 и LP.
Рис. 8. Влияние MJ2 и hkMJ2 на накопление липидов в печени мышей с ожирением, вызванным HFD (n = 6 / группа). Накопление липидов в печени исследовали, по меньшей мере, в 4 частях, выбранных случайным образом для каждого образца путем окрашивания масляным красным О. Шкалы показывают 0,25 мм, и предметные стекла наблюдали при 200-кратном увеличении. Данные показывают среднее значение ± стандартное отклонение, а значения p были определены с помощью ANOVA и HSD-теста Тьюки.
3. Обсуждение
Хотя как живой, так и термически убитый P. freudenreichii MJ2 улучшал ожирение у мышей с ожирением, вызванным HFD, есть некоторые различия в деталях. ATGL, участвующий в липолизе, значительно увеличился от MJ2 по сравнению с hkMJ2. Кроме того, размер адипоцитов в eWAT от действия MJ2 значительно меньше, чем от hkMJ2. Результаты показали, что живой P. freudenreichii MJ2 был более эффективным в уменьшении размера адипоцитов и увеличении липолиза, чем hkMJ2, что могло привести к тому, что при применении MJ2 потерялось больше веса, чем при hkMJ2. Кроме того, уровень инсулина в крови натощак и инсулинорезистентность при использовании MJ2 значительно ниже по сравнению с hkMJ2, что позволяет предположить, что живой P. freudenreichii MJ2 может быть более эффективным в лечении диабета. Предполагается, что активный компонент(ы) P. freudenreichii MJ2 для активности против ожирения может быть не одним веществом, потому что как живой, так и убитый нагреванием штамм P. freudenreichii MJ2 проявляют активность против ожирения, однако живой P. freudenreichii MJ2 был более эффективен, чем термоубитый P. freudenreichii MJ2. Нам необходимо определить активные компоненты P. freudenreichii MJ2, которые играют роль в уменьшении ожирения.
В заключение следует отметить, что ожирение и метаболические расстройства, связанные с ожирением, такие как диабет, гиперлипидемия и НАЖБП, быстро увеличиваются с учетом западных привычек питания и становятся все более серьезными. Потенциальный пробиотик, выделенный из сырого молока, P. freudenreichii MJ2, не только проявляет эффект против ожирения за счет ингибирования накопления липидов и дифференцировки адипоцитов в модели мышей с преадипоцитами 3T3-L1 и HFD-индуцированным ожирением, но также улучшает метаболические нарушения в условиях кормления HFD. Он снижает уровень холестерина в крови и предотвращает повреждение печени. Кроме того, P. freudenreichii MJ2 эффективно облегчает диабет за счет снижения уровня глюкозы в крови и инсулина в крови натощак. Таким образом, P. freudenreichii MJ2 является потенциальной пробиотической бактерией, которая улучшает ожирение, модулируя метаболизм липидов.
Материалы и методы см. в источнике
Литература
Будьте здоровы!
ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ