Локальная гипертермия печени что это такое
Гипертермия в лечении рака печени
Ни один метод лечения рака печени, кроме полного удаления опухоли в ходе резекции части органа, не является радикальным. Однако в трех из четырех случаев выполнить такую операцию невозможно из-за больших размеров, многоочаговости опухоли или плохого функционального состояния печени. Поэтому вопросы разработки новых и повышения эффективности уже существующих методов лечения рака печени очень актуальны. Подавление опухоли с помощью локального повышения температуры (гипертермии) – одно из перспективных направлений в лечении первичного рака и метастазов этой локализации.
На чем основано действие метода глубокой гипертермии при раке печени
Злокачественные клетки менее устойчивы к повышенной температуре. Эта особенность легла в основу метода глубокой гипертермии при раке печени. Температуру в области опухоли повышают до 42 о C, а повреждение раковых клеток начинается уже при 40 о C. При этом в них возникает целый каскад губительных процессов:
Как проводится глубокая гипертермия при раке печени в Германии
Курсу гипертермии при раке печени предшествует тщательное обследование, в ходе которого, среди прочего, определяется точная локализация и форма новообразований. От этого зависит выбор методики лечения для каждого пациента.
Гипертермия при раке печени проводится чрескожно, с помощью специальных аппаратов, генерирующих СВЧ, УВЧ, ВЧ волны, лазерную или электромагнитную энергию. Кожа в проекции электрода охлаждается до 15 о C, а на глубине, в области опухоли она колеблется в пределах 42-43 о C.
Сеанс продолжается 1 час. На курс назначается 3-8 сеансов с недельным интервалом между ними. Через 5-6 недель курс лечения может быть многократно повторен, вплоть до начала прогрессирования опухоли. Обычно курсы гипертермии комбинируют с другими методами – химио- или лучевой терапией. Но иногда гипертермия применяется и как самостоятельный метод.
Глубокая гипертермия при раке печени: опыт специалистов Германии
Глубокая локальная гипертермия при раке печени применяется в Германии уже третье десятилетие. В 90-х годах прошлого века прошли многоцентровые клинические эксперименты по исследованию этой методики в специализированных лабораториях и центрах. Они продемонстрировали ее эффективность в лечении продвинутых стадий онкологического процесса, особенно в сочетании с химио- или радиолучевой терапией.
Теперь локальная гипертермия применяется в комплексной терапии рака печени и метастазов в ней рака другой локализации в ведущих клиниках Германии – Шарите, Вивантес, Заксенхаузен, Нордвест. Она входит в арсенал всемирно известных врачей, специализирующихся на лечении онкологических заболеваний органов брюшной полости:
Глубокая локальная гипертермия при раке печени, как правило, является частью комплексного плана лечения заболевания. Ее необходимость и место у конкретного пациента определяется в клиниках Германии на междисциплинарных консилиумах, обеспечивающих индивидуальный подход в рамках международных стандартов терапии рака печени. При этом удается достичь 5-летней выживаемости более чем у 40% пациентов с продвинутыми стадиями рака печени или ее метастатическим поражением.
Гипертермия
Что такое гипертермия?
Гипертермия (повышенная температура) – это вспомогательный метод, применяемый при лечении больных с онкологическими и неонкологическими заболеваниями.
В онкологической практике гипертермию проводят при температурах 41-45 °С с целью улучшения результатов лучевой-, химио- и/или гормонотерапии. Механизм её действия заключается в торможении восстановления клеток опухоли от повреждений, полученных после лучевой и лекарственной терапии.
У неонкологических больных гипертермия проводится в умеренном режиме (39-40 °С, 15-40 мин). Лечебный эффект связан с улучшением кровотока, обмена веществ в тканях, увеличением концентрации лекарственных препаратов в «больном» очаге и повышением местного иммунитета. Во многих случаях гипертермия оказывает лечебный эффект и в самостоятельном виде, т.е. без дополнительного применения лекарственных препаратов.
Нагревание осуществляется с помощью специальных аппаратов, генерирующих электромагнитные (ЭМ) излучения различных диапазонов волн.
Когда применяется гипертермия?
В онкологии гипертермия применяется в тех случаях, когда необходимо усилить действие лучевой, химио- и гормонотерапии, особенно если известно, что опухоль является устойчивой к таким видам лечения. Наиболее широко используется при лечении рецидивных опухолей или метастазов, которые, как правило, являются устойчивыми к любым видам противоопухолевой терапии.
В некоторых случаях, при противопоказаниях к лучевой или химиотерапии, гипертермия проводится в самостоятельном виде для повышения качества жизни больных: снятия болевых симптомов и улучшения общего самочувствия.
В неонкологической практике гипертермия применяется при лечении хронических неспецифических воспалительных заболевании (бронхит, пародонтит, простатит и др.), поздних лучевых фиброзов.
Методы гипертермии
Существуют следующие способы гипертермии:
Оборудование, используемое для гипертермии
Основными установками, которые используются в настоящее время для проведения лечебного нагрева, являются аппараты, генерирующие ЭМ-поле в СВЧ-, УВЧ- или ВЧ-диапазоне. Выбор методики и аппарата зависит от глубины залегания опухоли, её конфигурации и размера. В зависимости от этих параметров подбирается установка с определенной частотой излучения и длиной волны.
Противопоказания к проведению лучевой терапии
Как проводится лечение в онкологии?
Перед лечением выполняются необходимые исследования (рентгенография, УЗИ, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и др.), с помощью которых определяется точное месторасположение новообразования. На основании имеющихся данных принимается решение о способе лечения больного: выбор аппарата и аппликатора. Врач обязательно рассказывает пациенту о планируемом лечении, риске возникновения побочных эффектов и мерах по их профилактике. Врач выбирает план лечения пациента: методику гипертермии, количество сеансов и сочетание с другими методами лечения (по согласованию с другими специалистами). Процедура гипертермии проводится в течение 60-150 мин и завершается непосредственно перед лучевой терапией В случае комбинации её с химиотерапией нагрев осуществляется во время или сразу после завершения введения химиопрепаратов.
Наружная (локо-регионарная) гипертермия проводится на кушетке в удобном для больного положении. В случае лечения рака прямой кишки внутриполостной аппликатор вводится в просвет опухоли. Температура в опухоли контролируется введенными в нее 1-2 термодатчиками, или она вычисляется расчетным методом по специальной программе. Во время нагревания кожа или слизистая оболочка охлаждается водой (10-30 °С), циркулирующей в аппликаторе. Поэтому больной во время сеанса гипертермии чувствует только тепло разной степени выраженности и может даже читать или слушать музыку.
Общая гипертермия проводится на гипертермической установке «Яхта-5» под общим наркозом. Контроль температуры осуществляется в прямой кишке, при необходимости в пищеводе. Голова больного во время процедуры охлаждается с помощью холодного воздуха от специального аппарата. Курс лечения состоит из 2-4 процедур, проводимых 1 раз в 3-6 недель в комбинации с химиотерапией. Технически общая гипертермия осуществляется одинаково при всех локализациях опухолей, различие заключается в интенсивности и продолжительности нагревания, а также в количестве процедур и интервалов времени между сеансами, которое зависит от общего состояния пациента.
Как проводится лечение неонкологических больных?
При лечении неонкологических больных, по сравнению с онкологическими, применяется более низкий температурный режим (39-40 °С) и более короткое воздействие (15-40 мин). С другой стороны, это лечение схоже с физиотерапией, где также используется ЭМ-излучение. Отличие состоит в том, что при физиотерапии уровень нагрева в воспалительном участке весьма слабый, не превышает 37,5-38 °С (в основном греется кожа). Поэтому лечебный эффект при физиотерапии связан со специфическим воздействием ЭМ-поля и меньше всего – тепловым эффектом. При гипертермии лечебный эффект в основном связан с воздействием тепла.
Побочные эффекты гипертермии
Побочные эффекты наблюдаются при лечении только онкологических больных из-за необходимости поддержания высокой температуры в опухоли (41-45 °С) и продолжительностью воздействия.
Как правило, после процедуры кожа на месте нагрева краснеет и приобретает нормальный цвет в течение 4-6 часов. Но в некоторых случаях может появляться болезненность и припухлость кожи и подлежащих тканей, редко – ожоги кожи, которые наблюдаются, в основном, у больных с утраченной тактильной и термической чувствительностью после ранее проведенной лучевой терапии или операции. Все вышеуказанные изменения поддаются консервативной терапии. При покраснении кожи можно использовать кремы и лосьоны для ухода за детской кожей. В случае ожогов – аэрозоль «Пантенол». Кожа после гипертермии требует к себе бережного и щадящего отношения, поэтому пациентам следует носить свободную одежду, которая не стесняет место, где проводится нагревание, не натирает кожу. Нижнее белье должно быть изготовлено из льняной или хлопчатобумажной ткани. Для проведения гигиенических процедур следует использовать теплую воду и щадящее (детское) мыло.
В ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России каждый случай заболевания рассматривается на междисциплинарном консилиуме при участии онколога, хирурга, онкоморфолога, онко-радиолога и многих других специалистов, которые вместе работают над тем, чтобы совместно определить тактику лечения пациента.
Позвоните нам сегодня, чтобы мы смогли Вам помочь!
Гипертермия в вопросах и ответах
1. Что такое гипертермия?
Гипертермия – способ лечения злокачественных опухолей, при котором участок либо всё тело подвергается действию высокой температуры (свыше 39,5°С).
Проведенные многочисленные исследования показали, что при воздействии высокой температуры происходит значительное повреждение или полное уничтожение опухолевых клеток без повреждения нормальных тканей. Повреждая белковые структуры, гипертермия уничтожает опухолевые клетки, тем самым уменьшает объём опухоли. Эффективность гипертермических способов лечения постоянно изучается в клинических условиях.
2. Как используется гипертермия при лечении рака?
Гипертермия почти всегда используется совместно с другими способами терапии опухолевых заболеваний, такими как лучевая терапия и химиотерапия. При сочетанном использовании лучевой терапии гипертермия делает одни опухолевые клетки более чувствительными к радиации, другие – препятствует восстановлению при сублетальных повреждениях опухолевых клеток. При совместном использовании гипертермии и лучевой терапии воздействия следуют с интервалом в один час друг после друга. Гипертермия также позволяет повысить эффективность целого ряда химиопрепаратов (антрциклинов, цисплатинсодержащих препаратов и других). На многочисленных клинических исследованиях были изучены комбинации гипертермии с лучевой терапией и/или химиотерапией. Эти исследования сосредоточились на лечении многих типов опухолей, включая саркомы мягких тканей, меланому, рак головы и шеи, опухоли мозга, легкого, пищевода, молочной железы, мочевого пузыря, прямой кишки, печени, шейки матки, мезотелиомы и других. В большинстве из этих исследований было показано значительное уменьшение объёма опухолей в тех случаях, когда гипертермия сочеталась с другим видом лечения. Однако не все эти исследования показали увеличение выживаемости при таком сочетанном лечении.
3. Какие существуют методы гипертермии?
В настоящее время изучаются несколько методов гипертермии, включая локальную, региональную, гипертермию всего тела (общую).
Эффективность лечения с использованием гипертермии зависит от величины температуры, достигнутой во время лечения, а так же от продолжительности воздействия, особенностей опухолевых клеток и тканей. Чтобы гарантировать, что необходимая температура достигнута, но не превышена, проводится постоянный температурный контроль в опухоли и окружающих тканях в течение всего сеанса лечения. Для контроля температуры в интересующих областях используются инвазивные микротермометры, которые устанавливаются под местной анестезией.
4. Какие существуют осложнения и побочные эффекты гипертермии?
Большинство нормальных тканей не повреждаются во время гипертермии, если температура не превышает 43,5°С. Однако, из-за различий в биологических характеристиках тканей, может происходить локальный перегрев виде локальных пятен. Это может закончиться ожогами, индуратами, дискомфортом или болезненностью. При перфузии могут происходить отёк тканей, тромбоз, кровотечение, или другие виды повреждений нормальных тканей в перфузированной области; однако, большинство этих побочных эффектов имеет временный характер. Общая гипертермия может вызвать более серьезные побочные эффекты, включая нарушения сердечного ритма и кровообращения, но это происходит очень редко. Как правило, из побочных эффектов после проведения сеанса общей гипертермии наиболее часто встречается диарея, тошнота, рвота.
5. Каковы перспективы использования гипертермии?
Многие исследователи считают, что необходимо решить ещё много вопросов, прежде, чем гипертермия можно будет считать стандартным методом лечением опухоли. Проводится большое количество клинических испытаний, чтобы оценить эффективность гипертермии. Одни исследования направлены на изучение эффективности гипертермии в комбинации с другими методами лечения различных опухолей. Другие – сосредоточены на улучшении методов гипертермии.
Локальная гипертермия печени что это такое
Институт физиологии НАН Беларуси, Минск, Республика Беларусь
Локальная гипертермия в онкологии: использование магнитного поля, лазерного излучения, ультразвука
Журнал: Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2014;91(2): 48-57
Улащик В. С. Локальная гипертермия в онкологии: использование магнитного поля, лазерного излучения, ультразвука. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2014;91(2):48-57.
Ulashchik V S. The role of local hyperthermia in oncology: аpplications of a magnetic field, laser radiation, and ultrasound. Voprosy kurortologii, fizioterapii, i lechebnoi fizicheskoi kultury. 2014;91(2):48-57.
Институт физиологии НАН Беларуси, Минск, Республика Беларусь
В статье приводятся основные сведения о гипертермии и ее месте в современной комплексной терапии злокачественных новообразований. Дается краткая характеристика магнитной, лазерной и ультразвуковой гипертермии. Обсуждаются перспективы развития различных методов гипертермии в онкологии.
Институт физиологии НАН Беларуси, Минск, Республика Беларусь
В современной онкологии все больше утверждается тенденция к комплексному использованию широкого арсенала физических методов воздействия на всех этапах лечения онкологических больных с целью повышения его эффективности, улучшения функциональной и социально-трудовой реабилитации [1, 2]. Наиболее реальным, перспективным и получающим все большее распространение считается гипертермический метод 4. Перспектива уничтожения опухолевых клеток путем локальной гипертермии привела к разработке, созданию и применению различных устройств и технологий, предназначенных для повреждающего нагрева клеток опухоли при условии сохранения окружающей здоровой ткани. В последние годы заметно возрос интерес к идее локального термического разрушения опухолей за счет нагревания различными физическими факторами. Актуализация этих исследований обусловлена рядом причин. Во-первых, не оправдались надежды на универсальные возможности радио- и химиотерапии, не найдены и другие универсальные средства лечения рака. Практическая медицина вынуждена прибегать к разнообразным дополнительным воздействиям, включая гипертермию. Во-вторых, применение гипертермии показало свою эффективность, а появившиеся новые технологии создания локальной гипертермии расширяют возможности ее практического использования.
Для локальной гипертермии используются различные физиотерапевтические средства (вода, воздух, парафин, электромагнитное излучение, ультравысокочастотное электрическое поле, инфракрасное излучение, ультразвук и др.). В настоящей статье будет рассмотрено применение для локальной гипертермии опухолей высокоинтенсивных ультразвука, лазерного излучения и магнитных полей как наиболее перспективных и наименее разработанных технологий для гипертермической онкологии.
Общие сведения о гипертермической онкологии
Гипертермическая онкология (термоонкология) представляет собой относительно новое, бурно развивающееся в последние десятилетия направление в лечении злокачественных новообразований, связанное с применением высокой температуры (40-45 °С при общем воздействии и/или 42-47 °С при локальном) для повышения эффективности комбинированной или комплексной терапии больных [4, 6].
Согласно современной точке зрения, гипертермия в первую очередь рассматривается как универсальный и наиболее эффективный модификатор радио- и химиотерапии, способный повысить их эффективность в 1,5-2,5 раза и только в случае невозможности применения этих классических методов рассматривается как монотерапия [4, 5, 7]. За последние три десятилетия в клиниках почти 30 стран мира более чем у 25 тыс. онкологических больных применялась гипертермия в комбинации с химиотерапией и/или радиотерапией. Среди пациентов, лечившихся с применением гипертермии, следует выделить больных со злокачественными опухолями молочной железы, головы и шеи, легкого, пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, раком шейки матки, почек, предстательной железы, глиомами головного мозга и др. [5, 8-10].
Применение метода основано на том, что в условиях in vivo наблюдается селективная гибель опухолевых клеток при температуре 40-44 °С. Это объясняется характерными особенностями микрофизиологии опухолей, в частности наличием в них, в отличие от нормальных тканей, участков гипоксии и низкого внеклеточного pH [5]. Это и делает опухоли более термочувствительными, так как наибольший биологический эффект тепла наблюдается при гипоксии и низком pH. Следует также учитывать ослабленный внутриопухолевый кровоток, который способствует более медленному по сравнению со здоровыми тканями удалению тепла из опухоли, что позволяет нагреть ее до необходимой цитотоксической (повреждающей) температуры без достижения таковой в нормальных тканях.
Эффект гипертермии, как известно, зависит не только от температуры, но и от времени экспозиции. При температуре выше 42,5-43,0 °С время экспозиции может быть уменьшено вдвое с повышением температуры на один градус без снижения цитотоксического эффекта. Большинство нормальных тканей не повреждаются при нагреве в течение 1 ч при температуре 44 °С, за исключением нервной ткани. В ткани центральной нервной системы происходят необратимые повреждения после ее нагрева при 42,0-42,5 °С в течение более 40-60 мин.
Биологическое действие гипертермии на ткани злокачественной опухоли весьма разнообразно и проявляется ингибицией синтеза нуклеиновых кислот и белков, их агрегацией и денатурацией. Гипертермия тканей сопровождается нарушением репарации ДНК, подавлением процессов, обеспечивающих репарацию ферментов и лизосом, модификацией митотического клеточного цикла, изменением трансмембранного переноса электролитов и белков [11, 12]. Среди механизмов действия гипертермии, обнаруженных в последнее время, можно отметить влияние нагрева на экспрессию ряда генов, которая может как усиливаться, так и тормозиться при гипертермии, например, генов, кодирующих белки теплового шока, гена множественной лекарственной резистентности и др. [5]. Гипертермия имеет также антиангиогенное действие и выполняет иммунотерапевтическую функцию благодаря наличию белков теплового шока, синтезируемых опухолевыми клетками, находящимися в напряженном состоянии [12]. Показано также, что гипертермия действует на клеточный цикл, регулирующий ряд клеточных функций, включая апоптоз [5]. Известно также, что гипертермия способна стимулировать защитные силы организма [13, 14].
Как экспериментальные, так и клинические исследования указывают на обоснованность и эффективность комплексного использования гипертермии с химиотерапевтическим или лучевым воздействием на опухоль. В качестве обоснования применения гипертермии с лучевой терапией приводят следующие доводы [12].
1. Гипертермия повышает перфузию и оксигенацию опухолевых гипоксических клеток, которые в 3 раза более устойчивы к ионизирующему облучению, чем обычные клетки. Следовательно, действие лучевой терапии на фоне гипертермии становится гораздо более эффективным.
2. Гипертермия оказывает прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки. В связи с патологией кровеносных сосудов в опухоли сохраняется повышенная температура, в то время как соседние обычные ткани с соответствующей перфузией даже охлаждаются: при 43 °С обычные клетки не повреждаются, в то время как опухолевые клетки повреждаются вплоть до апоптоза в ядре, плазматической мембране и цитоскелете.
3. Гипертермия действует главным образом при кислотном водородном показателе и в фазе S-клеточного цикла, когда клетки радиорезистентны; это означает, что лучевая терапия и гипертермия в своем действии дополняют друг друга: в результате проведения лучевой терапии образуются свободные радикалы, повреждающие ДНК опухолевых клеток, а гипертермия ингибирует ее репарацию. Первой рекомендуется проводить гипертермию, чтобы к началу лучевой терапии ферменты репарации (система репликаз) уже были повреждены.
Большинство клинических исследований, в которых изучалась эффективность гипертермии, проведено с применением комбинации гипертермии и облучения (терморадиотерапия). Наиболее яркими оказались результаты использования терморадиотерапии при лечении больных раком молочной железы, злокачественной меланомой, рецидивирующими опухолями головы и шеи. У 67% больных получена полная регрессия опухоли, тогда как количество полных регрессий у больных, которые получали только лучевую терапию, составило 31% [5].
Более подробные сведения о влиянии гипертермии на цитотоксическое действие лекарств приведены в работе E. Huger и соавт. [7], воспроизводимые нами в таблице. 
В настоящее время известны следующие виды и методы гипертермии [4, 7]:
Локальная:
— неинвазивная (дистанционная, контактная), осуществляемая горячими источниками (вода, воздух, парафин и др.), микроволнами (433, 460, 2450 мГц), радиочастотными (5-150 мГц), ультразвуковыми, световыми излучениями;
— инвазивная (внутритканевая), осуществляемая электрическими иглами, микроволнами, ультразвуком и др.;
— внутриполостная, осуществляемая перфузией, антеннами-тубусами, излучающими электромагнитные волны различного диапазона.
Регионарная, осуществляемая экстракорпоральной перфузией, токами ультра- и высокой частоты.
Общая, проводимая с помощью горячих источников (ванны, водоструйные установки, скафандры, обертывания парафином, инфракрасные излучения), экстракорпоральной перфузии, электромагнитных излучений высокочастотного (13,56 мГц) диапазона.
Комбинированная и сочетанная гипертермия, когда последовательно или одновременно используют локальную и общую гипертермию.
Подавляющее большинство исследований посвящено локальной гипертермии. Интерес к ней в последние годы еще более возрос в связи с использованием для гипертермии таких физических факторов, как магнитные поля, ультразвук и лазерные излучения. На этих вариантах локальной гипертермии, имеющих хорошую перспективу, и не только в онкологии, остановимся подробнее.
Магнитная гипертермия
Первые экспериментальные исследования возможности применения магнитных материалов для гипертермии относятся, по-видимому, к 1957 г.
R. Gichrist и соавт. [15] подвергли магнитной обработке в переменном магнитном поле частотой 1,2 мГц различные образцы опухолевой ткани совместно с внедренными в нее частицами γ-Fe 2 O 3 размером 100-200 нм. В последующем были выполнены исследования с использованием различных типов магнитных материалов, магнитных полей различной величины и частоты, многих методов приготовления и покрытия оболочками, а также доставки в опухоль наночастиц 16.
Суть метода заключается в фокусировке рассеянных в организме магнитных наночастиц в области опухолевой ткани или введении в опухоль и последующем их нагреве с помощью магнитного поля достаточной силы и определенной частоты. Магнитные наночастицы трансформируют энергию переменного магнитного поля в тепло и таким образом вызывают нагревание ткани в месте своего нахождения. Параметры магнитного поля определяются свойствами и размерами наночастиц, а также морфофункциональными характеристиками опухолей.
Преимущества ферромагнитных частиц в сравнении с другими внутритканевыми имплантатами в том, что их можно производить фрагментами, имеющими различные температуры Кюри для достижения асимметрии температурных профилей и саморегуляции, позволяющей избежать перегрева нормальных тканей. Благодаря этой технологии и трехмерному управлению нагревом может отпасть необходимость высокотравматичного внутритканевого измерения температуры [19].
Наиболее часто для магнитной гипертермии используют ультрамалые (
10 нм) однодоменные супермагнитные частицы оксидов железа, терапевтически значимое поглощение энергии которыми достигается в полях субмегагерцового диапазона с относительно малой (
100 Э) амплитудой [24]. Сотрудниками тепло- и массообмена им. А.В. Лыкова и Института физиологии НАН Беларуси развивается альтернативный подход, состоящий в использовании более крупных частиц с магнитным гистерезисом и более сильных магнитных полей значительно меньшей частоты [25, 26]. Исследования на различных моделях перевиваемых опухолей (карцинома Эрлиха, альвеолярный рак печени) показали принципиальную возможность термического их разрушения с помощью предложенной технологии локальной ферромагнитной гипертермии. Важными достоинствами этого подхода являются: во-первых, возможность строгого контроля количества выделяемой в процессе гипертермии тепловой энергии и, во-вторых, возможность непрерывного контроля температуры в области нагрева простыми и точными термоэлектрическими преобразователями. На примере циклофосфана показано, что ферромагнитная гипертермия усиливает действие противоопухолевых препаратов [27].
О возможностях и достоинствах различных вариантов ферромагнитной гипертермии свидетельствуют как экспериментальные, так и клинические исследования, проведенные на различных нозологических формах с различными магнитными материалами.
Впервые магнитную жидкость на основе декстран-магнетита, по-видимому, использовали при лечении крыс с опухолями молочной железы [28]. После воздействия переменным магнитным полем (0,45 мГц, 12 мин) опухоли некротизировались у 11 из 12 животных. При внутриартериальном введении суспензии силиконированных частиц феррита кроликам с опухолями VX2 и последующем применении переменного магнитного поля некроз опухолей удалось вызвать у всех животных [29].
Крысам с индуцированной опухолью мозга провели две процедуры магнитно-жидкостной гипертермии. Это позволило увеличить продолжительность жизни подопытных животных более чем в 4 раза [30]. Магнитная гипертермия индуцирует противоопухолевый иммунитет у крыс с глиомой Г-9. Опухоли исчезали после троекратной гипертермии по 30 мин в течение 30 дней (118 кВт, 30,7 кА/м) и в течение 3 мес не рецидивировали [31].
В одной из экспериментальных работ для повышения тропизма наночастиц использовали герцептицин, являющийся антителом к опухолевым клеткам, экспрессирующим рецепторы Her2. Полный некроз опухолевых клеток молочной железы человека у мышей наблюдался после магнитной гипертермии (30 мин, 118 кГц) в течение 14 дней. Наночастицы при этом вводились непосредственно в опухоль [32]. A. Ito и соавт. [33] установили, что использование наночастиц магнетита, введенных в опухоль молочной железы мышей для создания регулируемой гипертермии, приводит к регрессии опухоли, а также к усилению противоопухолевого иммунитета.
Несмотря на то, что для ферромагнитной гипертермии не решены многие научные и технические задачи, уже известны успешные попытки применения метода у больных со злокачественными новообразованиями. A. Matsumine и соавт. [34] изучили эффективность локальной магнитной гипертермии в группе больных с метастатическими поражениями костей. После хирургического удаления метастатических повреждений следовало интрамедуллярное имплантирование металлического гвоздя или внедрение кальций-фосфатного цемента, содержащего порошок Fe 3 O 4 в послеоперационную полость. Это исследование показало, что состояние пациентов, получивших магнитную гипертермию, статистически достоверно улучшалось по сравнению с лицами, которым было выполнено только хирургическое вмешательство. Известно успешное применение магнитной гипертермии при лечении рака предстательной железы. В последнюю суспензия с наночастицами вводилась под контролем ультразвукового исследования [35].
В диссертационной работе А.А. Пархоменко [36] проанализированы результаты клинических испытаний ферромагнитной гипертермии при лечении больных раком молочной железы, меланомами и саркомами мягких тканей. При достижении режимов нагревания до 43,5 °С в течение 1,5-2 ч выявлен опухолеповреждающий эффект метода. Автором также показана перспективность применения ферромагнитной гипертермии для усиления действия лучевой терапии и химиотерапии. При этом подчеркивалось, что метод требует дополнительного совершенствования: поиск способов равномерного введения суспензии в опухоль; улучшение методов обезболивания и удержания наночастиц железа в патологическом очаге.
В Германии уже несколько лет проводятся клинические испытания метода магнитно-жидкостной гипертермии опухолей. Наночастицы магнетита доставляются в опухоль (глиобластома) с помощью сверхчувствительной навигационной системы. Это делает возможным проведение лечения глиобластом, залегающих глубоко в тканях или располагающихся рядом с участками мозга, отвечающими за речь и моторные функции [37].
Таким образом, магнитная гипертермия перешла из стадии экспериментальной терапии в клиническую. Несмотря на имеющиеся недостатки и нерешенные вопросы магнитной гипертермии, она считается одним из перспективных способов терапии опухолей вследствие ее избирательного теплового воздействия на локальную область ткани и хорошей совместимости с традиционными методами лечения злокачественных новообразований, а также с фотодинамической терапией [38]. Эффективность и применимость метода могут повысить модифицирование поверхности магнитных наночастиц противоопухолевыми средствами и снабжение их векторами для направленного транспорта в опухоль.
Лазерная термотерапия
Поскольку так называемое терапевтическое окно для глубокого проникновения лазерного излучения лежит в области волн от 800 до 1100 нм, то для лазерной термотерапии используют инфракрасный лазер в качестве источника нагревания ткани [41]. При лазерной термотерапии осуществляют нагревание опухоли до 45 °С, следствием чего является практически необратимое повреждение опухолевых клеток в результате белковой коагуляции [39].
ИЛТТ проводится чрескожно (неинвазивно), лапараскопически и хирургически (малоинвазивно). Клинических осложнений при этом, как правило, не бывает.
Слабой стороной метода лазерной гипертермии является успешное лечение лишь опухолей небольших размеров (около 2-3 см в диаметре). Для воздействия на большие объемы опухолевой ткани приходится использовать несколько оптоволоконных лазерных источников, подводимых к различным областям. Но даже при таких условиях адекватная деструкция опухолевой ткани происходит в объеме диаметром около 5 см [39].
Для лазерной гипертермии, как и для других ее видов, важным условием является прогрев всего объема опухоли. Это достигается несколькими способами. Для более равномерного нагрева объема опухолевой ткани используется подведение нескольких световодов к различным регионам опухоли [42]. Разрабатывают также термоаппликаторы, которые обеспечивают равномерное нагревание всей опухоли [43].
Существенным недостатком стандартной лазерной термотерапии является отсутствие избирательного действия, поскольку наряду с опухолевыми клетками нагреваются здоровые ткани вокруг опухоли. С развитием нанотехнологий гипертермия получила новые возможности. Для локализации процесса гипертермии все чаще применяют термосенсибилизаторы: магнитные или плазмонно-резонансные наночастицы, которые вводят в кровоток или непосредственно в опухоль. Накопление наночастиц в опухолевой ткани резко повышает градиент температуры между опухолью и окружающими здоровыми тканями, обеспечивая локальность нагрева. Это делает лазерное воздействие более прицельным и снижает его негативное влияние на нормальные ткани.
Идея нагрева золотых наночастиц лазерным излучением ИК-диапазона с целью локального термического повреждения клетки, по-видимому, принадлежит C. Pitsilldes и соавт. [44]. В том же году была доказана целесообразность их применения в онкологии [45]. Р.И. Якубовская и соавт. [46] в качестве термосенсибилизаторов для лазерной гипертермии исследовали наночастицы на основе серебра, алюминия, цинка, меди и кобальта. Наночастицы вводили в виде водных дисперсий однократно внутривенно в дозах от 1 до 30 мг/кг. Опухолевый узел облучали спустя 2-5 мин в течение 24 ч после введения нанокомпозитов. Сравнение показало, что необходимый противоопухолевый эффект достигается при использовании нанокомпозитов на основе коллоидного серебра, фталоцианинов алюминия и цинка. Торможение роста опухоли (саркома S-37) было на уровне 100-82%.
Имеющийся опыт применения лазерной гипертермии в онкологии свидетельствует об эффективности и перспективности развития этого метода противоопухолевой терапии. Приведем для иллюстрации несколько работ.
А.И. Козель и соавт. [47] метод лазерной интерстициальной термотерапии использовали в лечении внутримозговых опухолей. В начале был проведен эксперимент на крысах с инфильтративным ростом злокачественных глиальных опухолей после их гетеротрансплантации от человека. Было показано, что выраженность термодеструктивных изменений в опухоли нарастает в динамике и достигает максимума через 24-48 ч после лазерного воздействия.
Клиническая апробация метода авторами проведена на 28 больных с глиальными внутримозговыми опухолями. Согласно полученным результатам, они полагают, что ИЛТТ является альтернативой в лечении внутримозговых опухолей, в том числе глубинных метастазов. Он позволяет обеспечить оптимальный объем хирургического вмешательства при снижении травматичности операции и, следовательно, повышение качества жизни оперированных больных [47]. Об использовании лазерной гипертермии в нейроонкологии сообщали и другие авторы [48, 49].
Методом ИЛТТ в университетском госпитале Франкфурта было проведено лечение 1500 пациентов с гепатоклеточным раком печени и метастазами в печени при опухолях иной локализации. Результативность метода такова, что у 97% пациентов удалось затормозить рост опухолей более чем на 6 мес даже у неоперабельных больных. Средняя выживаемость пациентов после курсов ИЛТТ составила около 4 лет [50, 51].
Имеется успешный опыт применения интерстициальной лазерной термотерапии при внутриглазных опухолях [52, 53].
В НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава России были проведены клинические испытания метода лазериндуцированной термотерапии опухолей на добровольцах (65 человек), имевших гистологически подтвержденные новообразования различного генеза и локализации. Селективная гипертермия применялась при базальноклеточном раке кожи, первичных меланомах кожи, опухолях трахеи, бронхов, пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при рецидивах опухоли и метастазах в области головы и шеи. По мнению авторов, применение лазерной гипертермии существенно улучшает отдаленные результаты лечения и качество жизни онкологических больных [40].
Таким образом, как экспериментальные, так и клинические исследования указывают на принципиальную возможность и высокую эффективность использования лазерной гипертермии, особенно с термосенсибилизаторами, в лечении злокачественных опухолей некоторых локализаций. Вместе с тем имеющиеся недостатки метода (трудность полной абляции опухоли, высокая стоимость технологии, инвазивность метода при глубоком расположении опухоли и др.) сдерживают широкое применение метода и стимулируют дальнейшее усовершенствование этой технологии, прежде всего как компонента комбинированного лечения злокачественных новообразований.
Ультразвуковая гипертермия
В приведенных работах, в которых были проанализированы выполненные исследования по противоопухолевому действию ультразвука различных параметров, подчеркивалось, что подавление роста опухолей этим физическим фактором в основном связано с его тепловым эффектом. Эти первые попытки использования ультразвука в терапии злокачественных новообразований, по-видимому, явились предтечей развития ультразвуковой гипертермии опухолей.
Ультразвуковая гипертермия опухолей основывается на использовании фокусированного ультразвука, обеспечивающего локальное повышение температуры в фокальной области. Она расположена в центре кривизны излучающей поверхности ультразвуковой головки. Используя излучатели с разной формой и линзы с различным фокусным расстоянием можно добиться того, чтобы фокальная область находилась в опухоли, расположенной на различной глубине. С помощью фокусированного ультразвука можно получить высокие плотности энергии в заданной области. Увеличение плотности энергии по мере приближения к фокальной точке возрастает, что позволяет вызывать в опухоли повышение температуры выше 42 °С, сопровождающееся гибелью клеток опухоли. В тканях, находящихся вне фокальной области, температура будет ниже 42 °С и не вызовет их повреждение. Следовательно, важным преимуществом ультразвукового метода нагрева опухолей является возможность четкой локализации нагреваемой области, соответствующей фокальной области (фокусной точке ультразвукового датчика).
В настоящее время создано большое количество разнообразных аппаратов для ультразвуковой гипертермии, в том числе наружных с несколькими источниками излучения и использованием фокусировки акустического потока, а также внутриполостных зондов или трубок. Акустическая аппаратура для гипертермии опухолей может быть совмещена с ультразвуковой техникой для визуализации глубоких тканей организма, в частности опухолей [57]. При этом гипертермическая процедура может выполняться с помощью одной и той же акустической системы в два этапа: 1) обнаружение опухоли в контрольно-диагностическом режиме; 2) ее нагрев в режиме активного воздействия. В ряде клиник ультразвуковая гипертермия проводится под контролем магнитно-резонансной томографии, что обеспечивает точную направленность акустических волн с постоянным наблюдением за процессом лечения [58].
Механизмы противоопухолевых эффектов ультразвука при ультразвуковой гипертермии, очевидно, могут быть связаны не только с его чисто тепловым действием за счет поглощения акустической энергии опухолевой тканью, но и с механическими эффектами, в частности с кавитацией. Имеют значение также происходящие при воздействии высокоинтенсивным ультразвуком повышение проницаемости клеточных мембран, иммуностимулирующий эффект, изменение микроциркуляции и др.
В различных публикациях сообщается об успешном применении ультразвуковой гипертермии при раке мочевого пузыря, предстательной железы, прямой кишки, саркоме забрюшинного пространства, меланоме, раке молочной железы, яичников, почек и печени, а также при метастазах в печени и паховых лимфатических узлах. Ультразвуковая гипертермия успешно применяется также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, миоме матки и других доброкачественных опухолях [59].
В ряде случаев отмечается положительный результат назначения ультразвуковой гипертермии в сочетании с химиотерапией. В этих исследованиях констатируется повышение фармакотерапевтической активности цитостатиков и уменьшение их токсичности [60, 61]. Антибластический эффект достоверно повышается при сочетанном применении ультразвуковой гипертермии и радиотерапии.
Для повышения эффективности ультразвуковой гипертермии и снижения интенсивности ультразвука предложено использовать термосенсибилизаторы. Наиболее перспективными для этих целей считается применение наночастиц из диоксида титана, золота или нанокластеров кремния [62, 63]. Доказано, что сочетанное действие ультразвука и нанокластеров кремния, например, вызывает повреждение раковых клеток, которые инициируют дальнейшую гибель клеток по механизму апоптоза [62].
Приведенные данные со всей очевидностью свидетельствуют о том, что ультразвуковая гипертермия может считаться перспективным методом лечения злокачественных опухолей, но требует дальнейшего изучения и совершенствования.
Наряду со звуковой гипертермией в последние годы в ряде стран (Китай, Израиль, Италия, Россия, США, Англия и др.) успешно развивается также ультразвуковая абляция. Это новейший высокотехнологичный метод локального лечения опухолей человека, основанный на воздействии высокоинтенсивных сфокусированных ультразвуковых волн (HIFU-терапия) без повреждения кожных покровов и окружающих опухоль органов и тканей. Метод не ограничивается ультразвуковой абляцией новообразований, а также применяется в паллиативных целях для снятия болей опухолевого генеза с целью гемостаза при лечении нарушений проводимости сердца и врожденных аномалий.
Заключение
В настоящее время локальная гипертермия рассматривается как один из перспективных адъювантных методов повышения эффективности лучевой и комбинированной терапии онкологических больных. Не исключено, что при лечении некоторых локализаций злокачественных новообразований она может быть использована и самостоятельно. Достоинством локальной гипертермии является то, что она поражает опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии и в S-фазе митотического цикла, а также подавляет способность клеток опухоли к репарации.