silymarin что это такое

Силимарин : инструкция по применению

Описание

Таблетки покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.

Состав

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения заболеваний печени.

Показания к применению

Симптоматическое лечение хронических токсических поражений печени; для поддерживающего лечения у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями печени или циррозом печени.

Способ применения и дозы

Применяют внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые и дети старше 12 лет

Побочные действия

Критерии оценки частоты развития побочных реакций лекарственного средства: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Противопоказания

— гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства;

— детский возраст до 12 лет.

Передозировка

Нет данных о передозировке лекарственного средства. При случайном приеме высокой дозы необходимо вызвать рвоту, сделать промывание желудка с применением активированного угля и провести, при необходимости, симптоматическое лечение.

Особые указания

С осторожностью следует применять у пациентов с гормональными нарушениями (эндометриоз, миома матки, карцинома молочной железы, яичников и матки, карцинома предстательной железы) из-за возможного эстрогеноподобного действия силимарина.

Лекарственное средство не предназначено для лечения острых отравлений. Лечение препаратом не служит заменой устранения фактора, вызывающего повреждение печени (например, алкоголя).

В случае развития желтухи необходимо проконсультироваться с врачом.

В связи с содержанием лактозы, препарат не следует принимать пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение у детей. Безопасность применения у детей младше 12 лет не установлена.

Беременность и лактация

Во время беременности и в период лактации лекарственное средство применяют по строгим медицинским показаниям, если предполагаемая польза от лечения для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами

Не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При совместном применении силимарина с пероральными контрацептивными средствами и лекарственными средствами для заместительного гормонального лечения возможно уменьшение действия последних.

Силимарин может усилить действие таких лекарственных средств как диазепам, алпразолам, кетоконазол, ловастатин, винбластин из-за его подавляющего действия на систему цитохрома Р 450.

Упаковка

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке. 3 или 8 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона (№10×3, №10×8).

Условия хранения

В оригинальной упаковке для защиты от света и влаги, при температу­ре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать после окончания срока годности.

Условия отпуска из аптек

Информация о производителе
Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64, тел/факс+375 177 735612, 731156.

Источник

Силимарин

Химическое название

Силибинин + силикристин + силидианин

Химические свойства

Силимарин, что это? Данный компонент различных лекарственных средств представляет собой экстракт расторопши пятнистой остропестрой. В плодах этого растения содержится группа флавоноидов, имеющих общее название Силимарин.

Следует отметить, что в традиционной медицине растение расторопша пятнистая используют уже более 2 тыс. лет. Первые упоминания о нем относятся к 4 веку до нашей эры. В качестве гепатопротектора средство стало применяться, начиная с 16 века, когда употребляли настойку из семян растения. В современной фармакологии расторопшу стали активно использовать с 1960 годов, когда появилась возможность экстрагировать флавоноиды из растения в промышленных масштабах. Технология производства лекарства была запатентована к 70-м годам 20 века, когда данный препарат прошел стандартизацию и был официально признан лекарством.

Данное вещество – смесь четырех основных флавоноидов, которые по своей молекулярной структуре имеют некоторое сходство со стероидами. Силимарин содержит: порядка 60% силибинина, 20% силикристина, по 10% силиданина и изосилибина. Также, дополнительно лекарственное растение содержит растительные масла, витамин К, белки, смолы, тирамин, гистамин, дубильные вещества катеха и еще некоторые микроэлементы.

Вещество входит в состав различных препаратов – гепатопротекторов. Его выпускают в виде сиропа, капсул, драже и таблеток для приема внутрь.

Фармакологическое действие

Гепатопротективное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Силимарин вступает во взаимодействие со свободными радикалами клеток печени, снижает их токсичность, прерывает процесс перекисного окисления жиров, предотвращает разрушение клеточных структур.

Флавоноиды улучшают микроциркуляцию в тканях печени, принимают активное участие в процессах стабилизации гепатоцитарных мембран. Данное вещество стимулирует процессы синтеза функциональных и структурных фосфолипидов и белковых молекул, путем стимуляции РНК-полимеразы. Также лекарственное средство обладает способностью предотвращать проникновение в гепатоциты ядов и токсических соединений по конкурентному механизму.

Под действием лекарства замедляется развитие жировой дистрофии и фиброзных изменений в структуре печени. Во время клинических испытаний данного препарата было доказано, что он значительно улучшает состояние пациентов с патологиями печени, нормализует их биохимические показатели.

У лекарства низкая абсорбционная способность. Процесс протекает в течение 2,2 часов. После проникновения в системный кровоток вещество подвергается энтерогепатической циркуляции. Метаболизм средства протекает в тканях печени путем конъюгации. Период полувыведения составляет порядка 6 часов. Выводится Силимарин в основном с желчью в виде сульфата или глюкуронидов, и в некоторой степени – через почки.

Лекарственное средство не накапливается в организме. При продолжительном приеме 420 мг 3 раза в сутки препарат достигает стабильной концентрации в крови.

Во время лечения значительно улучшается состояние больных печеночной недостаточностью, исчезают жалобы, постепенно нормализуются лабораторные показатели. Процент выживаемости пациентов с циррозом печени значительно повышается.

Показания к применению

Данное вещество назначают:

Противопоказания

Лекарство противопоказано к приему:

Рекомендуется соблюдать осторожность во время лечения следующих групп пациентов:

Побочные действия

Обычно препараты на основе данного компонента хорошо переносятся.

Во время лечения могут проявиться:

Силимарин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лекарство назначают к приему внутрь. Средство принимают после еды, не разжевывают, запивают небольшим количеством воды.

Инструкция на Силимарин при лечении тяжелых поражений печени

Как правило, применяют 140 мг препарата 3 раза в день. Затем суточная дозировка может быть снижена до 280 мг в день (за 2 приема).

В качестве поддерживающей терапии используют по 70 мг вещества, 3 раза в сутки.

Для пожилых пациентов и детей рекомендуется назначать сиропы или растворы для приема внутрь. При лечении детей рекомендуется произвести коррекцию дозировки. Обычно назначают по 1 мерной ложке, 3 раза в день.

Продолжительность лечения зависит от множества факторов и определяется после консультации с врачом.

Передозировка

Нет официальных данных и документации в случаях передозировки препаратом. В случае развития, каких-либо необычных реакций во время лечения средством рекомендуется промыть желудок, принять энтеросорбенты и вызвать врача. Специфического антидота препарат не имеет.

Взаимодействие

При приеме Силимарина и кетоконазола усиливается токсичность последнего и растет его содержание в плазме крови.

Лекарство снижает эффективность оральных контрацептивов и эстроген содержащих препаратов.

При сочетанном приеме с диазепамом, винбластином или ловастатином происходит потенцирование эффектов препаратов.

Одновременное применение средства с алпрозоламом приводит к росту плазменных концентраций последнего и повышает риск развития побочных реакций.

Условия продажи

Условия хранения

Драже, капсулы и таблетки хранят в темном месте, при температуре не выше 25 градусов.

Срок годности

В зависимости от производителя и лекарственной формы вещество можно хранить в течение 2-5 лет.

Особые указания

Наилучшего результата можно добиться, если сочетать лечение с диетой и отказом от алкоголя.

Если в процессе проведения терапии средством у вас появились признаки желтухи, то необходимо обратится к специалисту для коррекции дозировки и тактики лечения.

Иногда Силимарин оказывает эстрогеноподобное действие. Поэтому перед началом лечения необходима консультация врача.

Если у больного имеются нарушения в работе вестибулярного аппарата, то повышается риск развития такого рода реакций. Может возникнуть усиление текущей симптоматики, что будет снижать скорость психомоторных реакций. В связи с этим данной группе пациентов во время лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортом.

Детям

Безопасность использования средства в педиатрической практике до конца не изучена. Поэтому лечение данной группы пациентов должно проводиться под контролем и по рекомендации врача.

С алкоголем

Для повышения эффективности лечения препарат нельзя сочетать с алкоголем.

При беременности и лактации

Принимать данное вещество во время беременности и кормления грудью можно только по рекомендации лечащего врача. Необходимо соблюдать особую осторожность.

Источник

Лекарства для печени

Печень самая большая биохимическая лаборатория в нашем организме. Она участвует более чем в 500 реакциях. Поэтому любые изменения в её состоянии могут отразиться на самочувствии. Все знают ее важную роль и наслышаны о таком грозном диагнозе, как цирроз, многие хотят её почистить, попить специальные лекарства. Кто-то ищет народные средства, другие больше доверяют разработкам фармацевтической промышленности. Остается вопрос, что будет эффективно на самом деле?

Сдайте все необходимые анализы со скидкой от 10% до 25% по промокоду «МОЕЗДОРОВЬЕ». Посетите один из множества удобно расположенных медофисов KDL https://bit.ly/3gIM9wP или бесплатно вызовите медсестру для забора биоматериала с помощью инновационной лабораторной службы LifeTime https://bit.ly/3yd9Pj2

А что же печень?

Можно подумать, что печень только и ждет, когда же мы ей поможем. Это не так. Компенсаторные и регенераторные возможности печени огромны. При сохранении 25% здорового органа она может сама восстановиться. Как работает здоровая печень, мы никогда не почувствуем. В ней нет нервных окончаний, поэтому она никогда не болит. Клетки печени — гепатоциты. Если гибнет клетка, её нагрузку перераспределяют между собой оставшиеся. Так, при разрушении значительной части печени, может не быть никаких симптомов и даже изменений в анализах.

С одной стороны, это хорошо, печень не беспокоит нас по пустякам как желудок, который может скрутить после плохой пищи, а через 3 дня мы уже и забыли об этом. Но если симптомы появились, это может свидетельствовать уже о серьезных проблемах, просто так от которых не избавиться. При проблемах с печенью могут страдать следующие функции:

Ошибочно за проблемы с печенью принимают проблемы с желчным пузырем, поджелудочной железой, позвоночником и многие другие. Боль в печени может появиться, когда она увеличена и растягивает собственную капсулу, но обычно это уже запущенные проблемы.

Часто за проблемы с печенью принимают проблемы с желчным пузырем, поджелудочной или позвоночником.

Препараты

Проблемы с печенью могут развиваться более 10 лет и никак не беспокоить. Средняя продолжительность жизни с диагнозом цирроз — 9 лет. Поэтому даже имея проблемы с печенью, можно с ними бороться. Одних наименований средств, применяемых в гепатологии около 1000. При терапии не только лечат само заболевание, но и поддерживают печень, чтобы создать ей максимально благоприятные условия для восстановления. Одной из таких групп препаратов являются гепатопротекторы. Гепатопротекторы помогают восстановлению обменных процессов в печени, повышают устойчивость органа к действию разрушающих факторов, нормализуют функциональную активность и стимулируют регенеративные процессы в печени.

Требования к гепатопротекторам

Так как печень является тем органом, через который происходит обмен многих веществ, препараты должны быть не только мощными, но и отвечать определенным требованиям безопасности, а также:

Несмотря на то, что требования известны, идеального препарата еще не создано. Более половины представленных средств растительного происхождения, оставшуюся часть делят между собой фосфолипиды, синтетические производные, органопрепараты и аминокислоты.

Несмотря на то, что требования к препаратам для печени известны, идеального еще не создано.

Список лекарств

Группы гепатопротекторов разделяются в зависимости от состава.

Группа I: флавоноиды расторопши могут входить как натуральная вытяжка из растений, так и произведенные синтетическим способом:

Эти продукты содержат в себе вещество из расторопши пятнистой – силимарин (силибинин). Он защищает и стабилизирует мембраны клеток. Расторопша пятнистая обладает мощным антитоксическим действием, способна помочь при отравлениях бледной поганкой. Правда, в этом случае используют модификацию с внутривенным введением. Также имеется антиоксидантный и метаболический эффекты, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Замедляется образование рубцовой ткани в органе.

Холестаз, то есть затрудненный отток желчи может быть противопоказанием к приему. Если это игнорировать, застой от приема препаратов может усилиться.

Обычно курс приема составляет около 4 недель, затем делают перерыв.

Группа II: остальные флавоноиды, кроме расторопши:

Хофитол, обладает желчегонным и гепатопротекторным действием, за счет содержания экстракта листьев артишока. Также он может снизить уровень «плохого» холестерина в крови при исходно высоком уровне. К плюсам препарата можно отнести его малую токсичность.

Лив 52 помогает усилить защиту печени от токсинов, имеет в составе компоненты широко используемые в индийской медицине. Но применение препарата в острой воспалительной фазе небезопасно и может усилить воспаление. Поэтому рекомендуется применять препарат, когда активна фаза регенерации и печень нуждается в поддержке.

Группа III: гепатопротекторы из органов животных:

Гепатносан – высушенные гепатоциты животных. В кишечнике он абсорбирует токсины. Перевариваясь, питательные компоненты клеток всасываются и доставляются в печень. Они работают как защитные факторы на уровне клеток печени, восстанавливают активность гепатоцитов. Препарат способствует ускорению репаративных процессов.

Сирепар — гидролизат экстракта печени крупного рогатого скота. Содержит в 1 мл 10 мг цианокобаламина. Способствует регенерации печени, оказывает очищающее действие. Не следует использовать в активную фазу болезни, так как может усилиться воспалительный процесс. Принимается при хронических гепатитах и циррозах, отравлениях токсинами и лекарствами.

Некоторые препараты не следует использовать в активную фазу болезни, так как может усилиться воспалительный процесс.

Группа IV: лекарства, имеющие в своем составе эссенциальные фосфолипиды:

Фосфолипиды, в том числе фосфатидилхолин, важнейший компонент, из которого как из кирпичиков состоит большая часть мембран самих клеток печени. Фосфолипиды выделены и изучаются почти 50 лет, проведены различные опыты и эксперименты. Восстанавливая мембраны клеток, печень нормализует свою функцию. Применяются при очень широком спектре заболеваний. Курс приема обычно длится около 3 месяцев при отсутствии противопоказаний и нежелательных эффектов.

Средства из других групп, не вошедшие в первые четыре:

Из этой группы разберем подробно Урсофальк, как препарат, имеющий широкое назначение среди врачей. Действующее вещество (урсодезоксихолевая кислота) помогает защитить орган и обладает желчегонным действием. Используется для растворения желчных камней. Снижает токсические эффекты на эпителий желчных протоков в печени и мембраны гепатоцитов. Облегчает выведение желчи из протоков, вследствие чего облегчает выведение токсинов.

Имеет противопоказания в виде неработающего желчного пузыря, воспалительных болезней кишечника, желчных протоков, желчные камни с высоким содержанием кальция (видны на рентгене), в общем любые состояния, которые будут препятствовать усиленному оттоку желчи из печени. Также цирроз в стадии декомпенсации.

Вывод

Гепатопротекторов множество, они отличаются составом, механизмом действия. У врачей отношение к ним неоднозначное, многие из них применяются и выпускаются только для территории постсоветских стран. Иногда можно встретить, отзывы, что человек после выхода из алкогольного запоя пропил некий препарат в течение 3 месяцев и его анализы улучшились. Это могло случиться и не из-за препарата, а от того, что токсины перестали действовать на печень, и она смогла в определенной мере восстановиться.

При прекращении воздействия токсинов, печень может сама в определенной мере восстановиться.

Главное в лечении печени не прием лекарств для компенсации вреда, который мы наносим сами, а прекращение воздействия токсинов и других разрушающих факторов. То есть нужно отказаться от алкоголя, курения и лишних килограммов (риск неалкогольного жирового гепатоза). Так как чередуя курсы препаратов с неправильным образом жизни мы создаем иллюзию благополучия. Если есть подозрения, что с печенью что-то не так, — обязательно обратитесь к врачу. Неправильное самолечение при проблемах с печенью может только навредить.

Источник

Силимарин: эффекты и механизмы действия, клиническая эффективность и безопасность. Часть I. Эффекты и механизмы действия

Введение и исторические аспекты

Расторопша пятнистая, или молочный чертополох (лат.: Silybum marianum (L.) Gaertn., син. Carduus marianus L.; англ.: milk thistle, син. St Mary’s thistle) — растение семейства сложноцветных (астровых), высотой 60–150 см с пурпурно-красными цветами (фиолетового или лилового оттенков). В народе это растение называют «остро-пестро» — за зеленые лоснящиеся, сильно колючие листья («остро») с белыми пятнами и разводами («пестро»).

Латинское родовое название растения — Silybum — происходит от греческого слова, которое переводится как «кисточка». Видовое же название дано в честь Девы Марии и связано с легендой о том, что белые пятна на зеленых листьях расторопши — молоко Божией матери. Легенда нашла отражение в названиях этого растения на многих европейских языках. В России его называют Марьины колючки, Марьин чертополох (Сокольский И., 2006). Другие народные названия расторопши — святой чертополох, репей колючий, колючник, бодяк красноголовый (Украина).

Родиной расторопши считают Средиземноморье, Балканы и Пиренейский полуостров. Однако она широко распространилась по всему миру. Растение часто встречается вблизи жилья или как сорняк в посевах, на огородах, в садах.

Однако действительный научный прорыв в изучении лекарственных свойств расторопши пятнистой при болезнях печени произошел относительно недавно — в середине прошлого века. Его связывают с проникновением в биохимию растения, открытием биологически активных веществ и некоторых механизмов их действия, а также началом клинических исследований в Центральной Европе (Luper S., 1998; Pradhan S.C., Girish C., 2006).

Возможность применения при болезнях печени была изучена в отношении нескольких сотен лекарственных растений. Но лишь малая их доля была должным образом исследована. К числу последних относятся: Silybum marianum, Picrorhiza kurroa, Curcuma longa, Camellia sinensis, Chelidonium majus, Glycyrrhiza glabra и Allium sativa (Luper S., 1998).

Расторопша пятнистая считается наиболее изученным лекарственным средством растительного происхождения в гепатологии, о чем свидетельствует большое количество публикаций в рецензируемых медицинских журналах (Luper S., 1998). Более того, интерес к этому растению и созданным на его основе препаратам растет, причем в последние годы не только за счет исследований в традиционной области применения (при различных болезнях печени), но и в новых направлениях (о которых мы также упомянем в этой части работы) (Kren V., Walterová D., 2005; Greenlee H. et al., 2007; Post-White J. et al., 2007; Tamayo C., Diamond S., 2007).

С накоплением значительного объема научно-исследовательской и клинической информации о лекарственных растениях возникла необходимость ее обобщения и систематизации. В настоящее время эту функцию выполняют так называемые монографии по лекарственным растениям. Их готовят различные организации — Комиссия Е в Германии, Европейское научное объединение по фитотерапии (European Scientific Cooperative on Phytotherapy/ESCOP), Американский ботанический совет (American Botanical Council).

Монографии по избранным лекарственным растениям выпускает в свет и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ): в 1999 г. был опубликован первый том (28 монографий), в 2002 г. — второй (30 монографий), в 2007 г. — третий (31 монография), а в 2009 г. — четвертый (28 монографий). Расторопше пятнистой посвящена отдельная монография во втором томе Монографий ВОЗ по избранным лекарственным растениям (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002). Наиболее важная информация из этого документа будет достаточно подробно представлена в нашем обзоре.

Биохимические составляющие

Основными биологически активными веществами плодов расторопши пятнистой являются флавонолигнаны (1,5–3,0%), известные под собирательным названием силимарин. Основные компоненты этого комплекса — силибин, или силибинин (на его долю приходится 60–70%), силикристин (20%), силидианин (10%) и изосилибин (5%) (Wellington K., Jarvis B., 2001; WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Pradhan S.C., Girish C., 2006).

Силимарин определяется во всех частях растения, однако в плодах его концентрация наивысшая. Экстракты расторопши пятнистой стандартизуют по содержанию силибина как компонента с наибольшей биологической активностью. Стандартизованные экстракты (лекарственные препараты, приготовленные определенным способом, позволяющим обеспечить заданное содержание основных действующих веществ) должны содержать 70–80% силибина (Luper S., 1998).

Показания

Показания для применения плодов расторопши пятнистой (силимарина) обобщены в монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002):

1. Подтвержденные данными клинических исследований — поддерживающая терапия при острых или хронических гепатитах и циррозе печени, индуцированных алкоголем, лекарственными средствами или токсинами.

2. Представленные в фармакопеях и системах традиционной медицины — диспепсия (нарушение нормальной деятельности желудка и кишечника), камни желчного пузыря.

3. Описанные в народной медицине, но не подтвержденные экспериментальными или клиническими исследованиями, — аменорея, запор, сахарный диабет, сенная лихорадка, маточные кровотечения, варикозное расширение вен.

Эффекты и механизмы действия

Гепатопротекторный (цитопротекторный) эффект силимарина — способность защищать клетки печени от различных неблагоприятных воздействий (токсины, ишемия, радиация, вирусы и др.) —доказан в большом количестве экспериментальных (in vitro и in vivo) и клинических исследований во всем мире. В его основе лежат многочисленные, еще окончательно не изученные, механизмы действия и свойства препарата: «уборка» (scavenging) свободных радикалов, подавление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и противодействие истощению запасов глутатиона, блокирование захвата токсинов, подавление образования лейкотриенов из полиненасыщенных жирных кислот в печени, стимуляция синтеза протеина в гепатоцитах, модуляция иммунных функций и др. (Luper S., 1998; Wellington K., Jarvis B., 2001; Kren V., Walterová D., 2005; Pradhan S.C., Girish C., 2006).

В монографии ВОЗ в разделе экспериментальной фармакологии рассматриваются такие основные эффекта силимарина — антиоксидантный, антигепатотоксический, а также противовоспалительный и антиаллергический. Отмечается, что большинство биохимических и фармакологических исследований проведены с использованием стандартизованных препаратов силимарина или его основного компонента — силибина (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

Антиоксидантная активность

Этот эффект силимарина считают одним из основных, способствующим реализации и других свойств препарата (Luper S., 1998; Wellington K., Jarvis B., 2001; WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Pradhan S.C., Girish C., 2006). В святи с этим считаем целесообразным подробнее остановиться на роли свободнорадикального окисления в живых организмах, основываясь на материалах монографии В.К. Казимирко и соавторов (2004).

Образование в организме человека свободных радикалов (молекул, фрагментов молекул или атомов, имеющих неспаренный электрон на внешней орбите, что обусловливает его высокую способность вступать в реакции) и ПОЛ — нормальный физиологический процесс, интенсивность которого резко повышается при патологических состояниях. Свободные радикалы принимают участие во многих биохимических процессах, без их образования в нейтрофильных гранулоцитах и макрофагах организм погибает в результате нарушения обезвреживания микробов. Процессы окисления липидов (с образованием перекисей) очень важны для нормального функционирования биологических мембран и организма в целом. Физиологическая роль этих реакций состоит в регуляции обновления и проницаемости липидов биологических мембран, образовании эйкозаноидов — медиаторов (локальных гормонов) или сигнальных веществ, играющих важную биологическую роль в организме (простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, метаболиты простагландинов, гидроперекиси).

Вместе с тем, переокисление ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов мембран, значительное повышение содержания продуктов этого окисления могут привести к целому ряду отрицательных эффектов. К этим эффектам относят конформацию липидов и белков, изменение структуры и функции мембран, повышение их проницаемости, нарушение активности мембранно-связанных ферментов. К действию свободных радикалов (активных форм кислорода) наиболее чувствительны липиды клеточных мембран и нуклеиновые кислоты. Такие повреждения происходят при лучевой болезни, влиянии канцерогенных факторов, токсических веществ, в том числе алкоголя. С переокислением связывают процесс старения, гибель клеток, мутационные изменения в молекулах дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Накопление перекисей задерживает деление клеток, уменьшает скорость процессов заживления тканей. В последние два десятилетия интенсификация свободнорадикального окисления, повышение в организме содержания продуктов ПОЛ и развитие явлений антиоксидантной недостаточности выявлены при большинстве заболеваний, в том числе при патологии печени.

Повреждающему эффекту свободных радикалов в организме противостоит система антиокислительной защиты (антиоксидантная система), важнейшим звеном которой являются антиоксиданты — соединения, нейтрализующие образовавшиеся радикалы, тормозящие или предупреждающие свободнорадикальное окисление органических молекул. Жирорастворимые биоантиоксиданты (антиоксиданты природного происхождения) осуществляют свою функцию в биологических мембранах, водорастворимые — в цитозоле клеток, межклеточной жидкости, плазме крови, лимфе. В первую линию защиты от свободных радикалов входят также антиоксидантные ферменты — супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, пероксидаза, которые располагаются и содружественно функционируют в клеточных мембранах. К антиоксидантным ферментам также принадлежат: глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-S- трансфераза, НАДФН₂ (НАДН₂)- оксидаза, церулоплазмин. Защита от повреждающего действия активных форм кислорода и свободных радикалов осуществляется на всех уровнях организации: от клеточных мембран до организма в целом (Казимирко В.К. и соавт., 2004).

В монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002) представлены результаты достаточно большого количества исследований in vitro, продемонстрировавших способность силимарина и силибина вступать в реакции со свободными радикалами, то есть проявлять антиоксидантную активность, а также подавлять процессы липопероксидации, способствуя тем самым стабилизации структуры клеточной мембраны.

Также в исследованиях in vitro установлена способность силибина, силидианина и силикристина ингибировать цАМФ (циклический аденозинмонофосфат)-зависимую фосфодиэстеразу — фермента, который катализирует реакцию гидролиза цАМФ. Поскольку известно, что цАМФ стабилизирует лизосомальные мембраны, повышение концентрации этого нуклеотида предложено в качестве механизма стабилизации мембраны и противовоспалительной активности силимарина (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

S.C. Pradhan, C. Girish (2006) отмечают, что свободные радикалы, включая супероксидный радикал, гидроксильный радикал, перекись водорода Н₂О₂ и липоперекиси, играют важную роль при патологии печени. Авторы считают, что цитопротекторные эффекты силимарина во многом обусловлены его антиоксидантными свойствами и способностью выступать в качестве скавенджера (scavenger) — «уборщика» — свободных радикалов. Наряду с этим, силимарин может непосредственно взаимодействовать с компонентами клеточной мембраны (инкорпорироваться в мембрану), предупреждая возникновение нарушений в липидных фракциях, ответственных за поддержание нормальной текучести мембраны (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Pradhan S.C., Girish C., 2006).

G. Müzes и соавторы (1990) тестировали антиоксидантные свойства силимарина как скавенджера свободных радикалов в двойном слепом исследовании с участием пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Через 6 мес лечения силимарином в дозе 420 мг/сут исследователи зафиксировали отчетливые признаки усиления антиоксидантной защиты — значимое повышение исходно сниженной активности СОД в эритроцитах и лимфоцитах, существенное повышение в сыворотке крови содержания SH-групп и активности глутатионпероксидазы. Напротив, концентрация в сыворотке крови малонового диальдегида (МДА) — продукта перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот — значительно снизилась. У пациентов, получавших плацебо, таких изменений параметров системы антиоксидантной защиты и ПОЛ не наблюдали. По мнению авторов, полученные данные косвенно подтверждают важную роль антиоксидантных эффектов силимарина в механизмах реализации гепатопротекторного действия препарата.

У пациентов с алкогольной болезнью печени и хроническим гепатитом С при применении силимарина также отмечали достоверное повышение в сыворотке крови каротиноидов (мощные биоантиоксиданты) и глутатиона восстановленного (осуществляет детоксикацию перекиси водорода и гидроперекисей, которые возникают при реакции активных форм кислорода с ненасыщенными жирными кислотами мембран. Восстановленный глутатион и глутатионпероксидаза превращают липоперекиси в менее токсичные оксикислоты и этим предупреждают повреждение биоструктур) (Pár A. et al., 2000).

Антигепатотоксическая активность

В монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002) представлены результаты многочисленных исследований in vitro, в которых установлена способность силимарина и силибина противодействовать токсическому воздействию (гепатотоксичности) парацетамола, амитриптилина, четыреххлористого углерода, этанола, эритромицина эстолата, галактозамина, нортриптилина, трет-бутилпероксида.

Также в экспериментальных исследованиях установлена способность силибина снижать степень ишемического поражения непаренхиматозных клеток печени и улучшать постишемическую функцию печени (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

После обработки изолированных гепатоцитов крысы раствором силимарина или силибина наблюдали подавление процессов ПОЛ и уменьшение расходования запасов глутатиона, индуцированных токсическим воздействием аллилового спирта (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

Установлено, что силибин стимулирует биосинтез макромолекул in vitro и in vivo. Препарат усиливает синтез рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (РНК) посредством активации ДНК- зависимой РНК- полимеразы I. Он связывается с регуляторной субъединицей ДНК- зависимой РНК-полимеразы I в месте связывания эстрогенов, действуя, таким образом, как естественный стероидный эффектор, в результате чего происходит активация фермента и синтеза рибосомальной РНК. Силибин не оказывает влияния на транскрипцию РНК- полимеразы II или III. Усиление синтеза рибосомальной РНК в печени стимулирует образование зрелых рибосом, а следовательно — биосинтеза протеина. Более того, в печени крыс после применения силибина и последующей частичной гепатэктомии (удаление 70% печени) наблюдали повышение синтеза ДНК, РНК, протеина и холестерина, что отражает процессы регенерации в печени (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Pradhan S.C., Girish C., 2006).

Из различных гепатотоксических агентов, четыреххлористый углерод (CCl₄) используется наиболее часто для тестирования гепатопротекторных свойств препаратов (Pradhan S.C., Girish C., 2006). Интраперитонеальное или интрагастральное введение силимарина собакам, мышам и крысам предотвращало CCl₄— индуцированное поражение печени. Этот эффект препарата связывают с его антиоксидантной активностью, способностью снижать метаболическую активацию CCl₄ и стабилизировать мембраны гепатоцитов (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Pradhan S.C., Girish C., 2006).

На различных моделях токсического поражения печени у грызунов установлено, что интраперитонеальное введение силимарина или силибина в значительной степени уменьшает поражение печени, индуцированное парацетамолом, токсинами гриба бледная поганка (Amanita phalloides) — аманитином и фаллоидином, этанолом, D-галактозамином, железом, галотаном (фторотаном), полициклическими ароматическими углеводородами, редкоземельными металлами (церий, празеодимий и лантан) и таллием (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Pradhan S.C., Girish C., 2006).

В грибах рода Amanita (Мухомор), широко распространенных в Европе и Северной Америке, содержится два чрезвычайно мощных гепатотоксина — аманитин (α-аманитин) и фаллоидин (LD50 аманитина составляет 0,1 мг/кг массы тела). Эти токсины ингибируют активность РНК- полимеразы в гепатоцитах, приводя к гибели клеток спустя 12–24 ч (Luper S., 1998; WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

Внутривенное применение силибина в форме раствора гемисукцината натрия (silybin hemisuccinate sodium salt) в дозе 50 мг/кг массы тела у собак, которым были введены сублетальные дозы Amanita phalloides (85 мг/кг массы тела), предотвращало повышение концентрации печеночных ферментов в крови и снижение содержания факторов свертывания крови. А в изолированных гепатоцитах крысы захват [ 3 H]диметил-фаллоидина блокировался на 79% после обработки сложным эфиром силибина (100 мг/мл) (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

В исследовании на мышах (Desplaces A. et al., 1975) установлена 100% эффективность силимарина в отношении предупреждения токсического поражения печени (по данным гистохимического и гистоэнзимологического анализа) в случае применения препарата за 60 мин до или в течение 10 мин после введения фаллоидина. А тяжелого поражения печени (и смерти) удавалось избежать при применении силимарина в пределах 24 ч с момента отравления (цит. по: Luper S., 1998).

В исследовании на собаках (приемлемая модель отравления человека грибами рода Amanita) силимарин применяли в течение 5–24 ч после отравления Amanita phalloides в дозе 85 мг/кг массы тела (LD₅₀). Ни одно животное, получившее силимарин, не погибло. В контрольной же группе (отсутствие лечения) смертность составила 33%. Исследование печеночных ферментов и данные биопсии печени продемонстрировали значимый гепатопротекторный эффект силимарина (Vogel G. et al., 1984; Luper S., 1998).

Интересные сведения в отношении антитоксических свойств силимарина содержатся в обзоре S. Luper (1998). Как это ни удивительно, но силимарин в ряде исследований оказывал ингибиторный эффект в отношении системы цитохрома P450 (CYP) (I фаза детоксикации). Это может служить объяснением гепатопротекторных свойств препарата при отравлениях Amanita phalloides. Так, аманитин становится гибельным для гепатоцитов только после биоактивации системой P450. Следовательно, угнетение биоактивации аманитина может снижать его токсические эффекты. Дополнительный защитный эффект может оказывать нейтрализация силимарином свободных радикалов, генерируемых цитохромами.

Внутривенное применение силибина в виде раствора гемисукцината натрия (50 мг/кг массы тела) мышам, инфицированным сублетальными дозами вируса FV3 (frog virus 3) уменьшало гистологические изменения в ядрах гепатоцитов; у животных, инфицированных летальными дозами вируса, отмечали увеличение времени выживания (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

Интрагастральное применение силимарина у крыс подавляло накопление коллагена при раннем и выраженном билиарном фиброзе, индуцированном полной окклюзией желчного протока амидотризоатом натрия (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

После интраперитонеального введения силимарина крысам наблюдали повышение редокс-статуса и запасов общего глутатиона в печени, кишечнике и желудке (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

В ряде исследований установлено регуляторное влияние силимарина на проницаемость клеточной и митохондриальной мембраны и его мембраностабилизирующий эффект в ответ на повреждающее действие ксенобиотиков. Препарат препятствует проникновению в гепатоциты токсинов путем блокирования их мест связывания и ингибирования транспортных протеинов в мембране (Pradhan S.C., Girish C., 2006).

Противовоспалительная и антиаллергическая активность

В монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002) представлены результаты экспериментальных исследований, согласно которым силибин в определенных условиях оказывает ингибиторный эффект на высвобождение гистамина из базофильных гранулоцитов. Также показано, что силибин в определенной концентрации способен ингибировать синтез лейкотриена B4 (leukotriene B4/LTB4) в изолированных клетках Купфера крысы. Силимарин, силибин, силидианин и силикристин угнетают активность липоксигеназы и простагландинсинтазы in vitro. В исследованиях in vitro на человеческих полиморфноядерных лейкоцитах показано, что одним из механизмов реализации противовоспалительного действия силибина является подавление образования перекиси водорода.

Ядерный фактор «каппа-би» (nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cells/NF-κB) — ключевой регулятор воспаления и иммунных реакций. Установлено, что силимарин обладает способностью в определенных условиях подавлять ДНК-связывающую активность NF-κB и экспрессию специфических генов. Вместе с тем показано, что силимарин не влияет на активацию NF-κB фактором некроза опухоли-α (tumour necrosis factor-α/TNF-α) (Pradhan S.C., Girish C., 2006).

В исследованиях in vivo на мышах также выявлено, что парентеральное введение силимарина в низких дозах вызывало супрессию Т-лимфоцитов, в высоких дозах — стимуляцию воспалительного процесса. Последнее, по мнению авторов, в будущем может найти терапевтическое применение при лечении бактериальных инфекций (Pradhan S.C., Girish C., 2006).

Согласно данным, обобщенным в обзорных работах S. Luper (1998) и S.C. Pradhan, C. Girish (2006), силимарин оказывает выраженное противовоспалительное действие в ткани печени, которое реализуется посредством различных механизмов, включающих: стабилизацию мастоцитов (тучных клеток)], торможение миграции нейтрофильных гранулоцитов, угнетение активности клеток Купфера, выраженное подавление образования лейкотриенов (в частности лейкотриена B4) и простагландинов.

Выраженный ингибиторный эффект в отношении 5-липоксигеназного пути образования лейкотриенов, которые являются одними из наиболее мощных повреждающих соединений в организме человека, рассматривают как одно из основных фармакологических свойств силимарина (Pradhan S.C., Girish C., 2006).

Ряд иммуномодулирующих эффектов силимарина был продемонстрирован и в клинических исследованиях у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (включая циррроз) и сопутствующими иммунологическими нарушениями. Эти эффекты (усиление лектин- индуцированной пролиферативной активности лимфоцитов, нормализация содержания Т- лимфоцитов (исходно сниженного) и CD8+ (исходно повышенного), снижение содержания OKT8+, подавление цитотоксичности лимфоцитов) авторы рассматривают в качестве дополнительных механизмов реализации гепатопротекторного действия препарата (Láng I. et al., 1988; Deák G. et al., 1990).

Стимуляция регенерации ткани печени

Ряд авторов в качестве одного из основных (после антиоксидантного) механизмов действия силимарина предлагают рассматривать его способность стимулировать регенерационные процессы в печени, поскольку репарация поврежденных гепатоцитов и восстановление нормальной функции печени имеют важное терапевтическое значение (Luper S., 1998; Pradhan S.C., Girish C., 2006). В его основе лежит вышеописанная способность препарата стимулировать синтез рибосом, протеина и ДНК в пораженной печени. Примечательно, что в экспериментальных исследованиях силимарин стимулировал синтез протеина только в пораженной печени (частичная гепатэктомия). Более того, в малигнизированной ткани печени стимуляции синтеза протеина, рибосом и ДНК при применении силимарина не наблюдали (Luper S., 1998).

Антифибротические эффекты

Также в качестве отдельного механизма действия силимарина S. Luper (1998) и S.C. Pradhan, C. Girish (2006) рассматривают его антифибротические эффекты. Авторы отмечают, что следствием фиброза печени может быть ремоделирование архитектуры печени с развитием печеночной недостаточности, портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии. Эти процессы характеризуются сложным взаимодействием множества клеток и медиаторов. В начальной фазе отмечается пролиферация паренхиматозных клеток печени. Центральным событием в фиброгенезе считают трансформацию звездчатых клеток печени в миофибробласты, которые считают ответственными за отложение коллагеновых волокон в печени. Силимарин ингибирует NF-κB, протеинкиназы и другие киназы, вовлеченные в процессы сигнальной трансдукции, тормозит активацию звездчатых клеток печени, а также может взаимодействовать с межклеточными сигнальными путями (Pradhan S.C., Girish C., 2006).

В экспериментальных исследованиях установлена способность силибина снижать пролиферацию звездчатых клеток печени (на ≈75%) и трансформацию звездчатых клеток печени в миофибробласты, а также замедлять или подвергать обратному развитию фиброз печени (Luper S., 1998).

Заключение и перспективы

Таким образом, на сегодняшний день достаточно изученными являются такие интегральные эффекты силимарина, как антиоксидантный, антигепатотоксический, противовоспалительный и антиаллергический, стимуляция регенерации ткани печени и антифибротический. Эти эффекты удовлетворительно объясняют гепатопротекторное действие силимарина, которое находит широкое применение в клинической практике — препарат принимают до 30–40% пациентов с болезнями печени (цит. по: Schrieber S.J. et al., 2008). Обзор доказательств в отношении эффективности и безопасности клинического применения силимарина при различной патологии печени будет представлен в следующей части нашей работы.

Вместе с тем, как уже отмечено выше, в последние годы интерес к силимарину не только не снизился, но значительно возрос благодаря выявлению новых эффектов и свойств препарата и тестированию перспективных областей их терапевтического применения. Перечень этих новых эффектов и свойств достаточно внушительный. Это взаимодействие с рецепторами стероидных гормонов, модуляция транспортеров лекарственных средств, регуляция апоптоза и процесса воспаления, нейропротекторная и нейротропная активность, гипохолестеринемическое действие, противораковые, противодиабетические и кардиопротекторные и многие другие свойства (Skottova N. et al., 1998; Kren V., Walterová D., 2005; Tamayo C., Diamond S., 2007).

В настоящее время активно проводятся клинические испытания силимарина у пациентов с различной онкологической патологией (в качестве противоопухолевого средства и адъювантной терапии), ВИЧ- инфекцией, сахарным диабетом, гиперхолестеринемией (Tamayo C., Diamond S., 2007), бронхиальной астмой (Antioxidant Enzyme Induction as a New Approach to Therapy in Patients With Asthma; http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT01049178).

По нашему мнению, эти новые эффекты и области применения силимарина также заслуживают отдельного подробного изложения и могут стать предметом будущих публикаций.

Источник