egfr отрицательно что это значит

Egfr отрицательно что это значит

Определение мутации гена EGFR в тканях опухолей – молекулярно-генетическое исследование биоптата опухолевой ткани, позволяющее выявить наличие определенных мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста, играющих роль в злокачественной трансформации.

EGFR Mutation Testing, Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Analysis, HER-1, erbB-1.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Образец ткани (в парафиновом блоке).

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Современные успехи в лечении онкологических заболеваний во многом связаны с обнаружением молекулярных механизмов возникновения и развития злокачественных новообразований, отличающих их от клеток нормальных тканей, и появлением лекарственных препаратов, способных воздействовать на них. Такие лекарства называются таргетными, то есть действующими на определенную «цель» в опухолевой клетке. Они обладают хорошим профилем безопасности, так как, в отличие от стандартной химиотерапии, практически не действуют на нормальные ткани и характеризуются большей эффективностью. Однако назначение таргетных препаратов возможно лишь при обнаружении в опухолевых клетках специфической мишени для их действия.

Материалом для исследования служит ДНК опухолевых клеток. Она может быть выделена из биоптата опухоли, находящегося в парафиновом блоке. Если же на исследование предоставлен образец опухоли в емкости с фиксирующим раствором, из него изготавливаются парафиновые блоки для возможности длительного хранения и использования в последующем для других диагностических тестов.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Отрицательный результат – мутации не обнаружены.

Что может влиять на результат?

Нарушение техники фиксации биопсийного материала, которое может привести к деградации генетического материала и невозможности тестирования.

Цитологическое исследование материала, полученного при оперативном вмешательстве

Цитологическое исследование материала, полученного при эндоскопии (бронхоскопия)

Гистологическое исследование биопсийного материала

Гистологическое исследование биоптата лимфатического узла (1 узел) с использованием рутинных методик окраски

Определение мутации гена BRAF в тканях опухолей

Определение перестройки гена ALK при раке легкого методом ИГХ

Кто назначает исследование?

Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Pages 1500-1501.

The Basic science of Oncology. Fifth edition. Ian F. Tannock, Robert G. Bristow, Richard P. Hill, Lea Harrington. McGrow-Hill Education, 2013. Pages 173-179.

Программа RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в российской федерации». Практическое руководство для врачей. www.cancergenome.ru

Доклад «Современные возможности таргетной терапии НМРЛ», Имянитов Е. Н. Вестник московского онкологического общества, №11 (602), 2013. С. 3-6.

Источник

Мутации гена EGFR

Роль рецептора EGFR и мутаций гена EGFR в патогенезе немелкоклеточного рака легкого

Многочисленные биологические исследования выявили повышенную активность рецептора EGFR и каскада, запускающегося при активации этого рецептора, у больных немелкоклеточным раком легкого.

Что такое EGFR?

В ряде опухолей обнаруживаются аномальные рецепторы эпидермального фактора роста, что обусловлено наличием мутации в соответствующем гене. В клетках с мутацией происходит активация сигнального пути EGFR, что, в свою очередь, инициирует процессы злокачественной трансформации в большинстве опухолей. Сигнальные пути контролируют процессы пролиферации, апоптоза – одного из механизмов клеточной гибели, утраты способности клеток к дифференцировке, процессы ангиогенеза и метастазирования.

Зачем определять статус мутации гена EGFR?

Тест на мутацию гена EGFR предназначен для отбора больных местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого на терапию низкомолекулярными ингибиторами EGFR (ингибиторами тирозинкиназы).

Наличие мутаций гена EGFR позволяет выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью выраженного ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы (гефитиниб).

Известны активирующие мутации гена EGFR, связанные с чувствительностью либо устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы. Подавляющее большинство мутаций, связанных с чувствительностью (

90%), – это делеции в 19 экзоне (Del19) или замена L858R в 21 экзоне. Опухоли с мутациями Del19 или L858R наиболее чувствительны к терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Прочие мутации, связанные с чувствительностью (G719X, L861Q, S768I и некоторые другие), составляют в сумме

5% мутантных случаев.

Инсерции 20 экзона связаны с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы и составляют

3% опухолей с мутациями. Еще одна мутация, связанная с устойчивостью, – T790M. Частота выявления этой мутации после проведения химиотерапии ингибиторами тирозинкиназы составляет примерно 50%, однако в 1-3% случаев мутация может возникать de novo. Мутация T790M в гене EGFR является наиболее частой причиной возникновения резистентности к проводимой таргетной терапии. Своевременное выявление этой мутации позволяет выяснить причину резистентности и принять решение о смене терапии у пациента. Поэтому для назначения эффективной таргетной терапии всем больным немелкоклеточным раком легкого необходим анализ как на наличие мутаций чувствительности, так и на наличие/отсутствие мутаций устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы.

Определение статуса мутации гена EGFR и персонализированный подход к выбору терапии, основанный на результатах молекулярно-генетического тестирования, позволят сделать лечение немелкоклеточного рака легкого более эффективным и приблизиться к международным тенденциям клинической практики.

Какие биоматериалы могут быть отправлены на EGFR-тестирование?

Анализ можно выполнить с использованием гистологического материала, цитологического материала или образца плазмы крови. Предпочтительна отправка гистологического материала, так как именно в этом случае достигается максимальная чувствительность анализа. Результативность тестирования по цитологическому материалу сопоставима с результатами, полученными для гистологических блоков. Если у пациента есть цитологический материал, то (в отсутствие гистологического) он представляет собой приемлемую альтернативу для EGFR-тестирования. В случаях, когда у пациента с аденокарциномой легкого отсутствует материал опухоли, следует рассмотреть возможность отправки плазмы крови на EGFR-тест. Несмотря на относительно низкую чувствительность и высокую трудоемкость анализа по плазме крови, он может быть единственной опцией для пациентов, чей опухолевый материал (гистологический или цитологический) утрачен или полностью израсходован на другие исследования.

Алгоритм выбора биоматериала для выполнения EGFR-тестирования приведен на схеме ниже:

Видеоинструкция по получению плазмы крови для EGFR-тестирования:

О Программе тестирования мутаций гена EGFR у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Каким пациентам необходимо молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутации гена EGFR?

Пациентам с распространенным (местно-распространенным или метастатическим) немелкоклеточным раком лёгкого (в частности: аденокарцинома легкого, крупноклеточный рак, плоскоклеточный и аденоплоскоклеточный рак и др.).

Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.

Если вы новый пользователь, пожалуйста, пройдите процедуру регистрации.

Источник

Мутация EGFR – это хорошо или плохо?

Когда в 1962 году американский ученый обнаружил в экстракте слюнной железы мышей сложное вещество, эпидермальный фактор роста (EGF), состоящий из более чем пяти десятков аминокислот, он и не представлял, что сделал первый шаг к большому открытию, которому будет суждено изменить представление о раке легкого. Но лишь в начале XXI века станет достоверно известно, что мутации рецептора, с которым связывается EGF, могут становиться отправной точкой в развитии одной из самых агрессивных опухолей – рака легкого.

Что такое эпидермальный фактор роста?

Следует отметить, что EGF – белок, необходимый нашему организму. Так, находящийся в слюнных железах эпидермальный фактор роста обеспечивает нормальный рост эпителия пищевода и желудка. Кроме того, EGF содержится в плазме крови, моче, молоке.

Свою работу EGF выполняет, связываясь с рецептором эпидермального фактора роста, EGFR, расположенным на поверхности клеток. Это приводит к активации ферментов тирозинкиназ, которые и передают сигнал о необходимости активной деятельности. В результате происходят несколько последовательных процессов, в том числе увеличение скорости выработки белков и синтез молекулы, которая обеспечивает хранение и реализацию программы развития живых организмов, ДНК. Итогом этого и становится деление клеток.

В 90-х годах прошлого века стала очевидна роль рецептора эпидермального фактора роста как онкогена, играющего одну из ведущих ролей в развитии ряда злокачественных заболеваний.

Эпидермальный фактор роста и рак

В конце XX века было проведено несколько исследований, подтверждающих значение EGF в развитии злокачественных заболеваний. В 1990 году американские ученые доказали, что блокирование связывания эпидермального фактора роста с рецепторами и, как следствие, предотвращение активации фермента тирозинкиназы останавливает рост злокачественных клеток [1].

Конечно, далеко не у всех и не всегда эпидермальный фактор роста «запускает» процессы ненормируемого деления клеток. Чтобы нормальный белок, необходимый для жизнедеятельности нашего организма, вдруг стал его злейшим врагом, в молекуле рецептора эпидермального фактора роста должны произойти генетические изменения, или мутации, которые приводят к многократному увеличению числа рецепторов EGF – их гиперэкспрессии.

Причиной мутаций могут быть потенциально агрессивные факторы окружающей среды, например, токсины, а также курение, поступление канцерогенных веществ с пищей. В некоторых случаях «поломки» в рецепторе эпидермального фактора роста накапливаются на протяжении нескольких поколений, передаваясь от родителей детям. Тогда говорят о наследственных мутациях.

Следует отметить, что «поломки» в молекуле рецептора эпидермального фактора роста связаны с несколькими видами рака. Прежде всего, это немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Гораздо реже мутации и, как следствие, гиперэкспрессия EGFR приводят к развитию опухолей шеи, головного мозга, толстой кишки, яичника, шейки матки, мочевого пузыря, почки, молочной железы, эндометрия.

Есть ли у вас мутация эпидермального фактора роста?

У некоторых категорий больных вероятность «поломки» значительно повышена. Так, известно, что мутация рецептора эпидермального фактора роста гораздо чаще происходит у людей, которые никогда не курили. Это вовсе не означает, что приверженцы табакокурения реже болеют раком легкого – напротив, известно, что вредная привычка становится причиной развития заболевания в 90% случаев. Просто у курильщиков рак легкого развивается по другому механизму.

Показательные результаты, отражающие распределение мутаций эпидермального фактора роста среди россиян, были получены в одном крупном отечественном исследовании, в котором были изучены данные более 10 тысяч больных раком легкого [2]. Они показали, что мутации EGFR обнаруживались:

Кроме того, в исследовании было выявлено, что вероятность появления «поломки» в рецепторе эпидермального фактора роста увеличивается у больных аденокарциномой с возрастом, вырастая от 3,7% в 18-30 лет до 18,5% в 81-100 лет.

Результаты зарубежного исследования, в котором участвовали более 2000 больных аденокарциномой легкого [3], показали, что мутация EGFR была выявлена:

Эти данные подтверждают: мутации рецептора эпидермального фактора роста могут быть обнаружены и у тех, кто не представляет жизни без сигареты, просто гораздо реже, чем у приверженцев здорового образа жизни.

Несмотря на вполне однозначную тенденцию распространения «драйвер-мутации» EGFR, точный ответ на вопрос, есть ли эта «поломка» у вас, можно получить только по результатам молекулярно-генетического тестирования, которое проводят всем больным раком легкого.

Если у вас обнаружена мутация EGFR

Еще каких-то десять лет назад у половины больных раком легкого было гораздо меньше шансов успешно бороться с опухолью. Однако сегодня стали доступны препараты, которые позволили в корне изменить эту ситуацию. Речь идет о таргетной терапии, которая стала доступной в последнее десятилетие.

Наличие мутации эпидермального фактора роста, подтвержденное результатами молекулярно-генетического исследования, предоставляет онкологам возможность ввести в схему лечения таргетные препараты. Создание таргетных лекарственных средств для лечения рака легкого стало прорывом в современной онкологии.

Таргетные препараты действуют на первопричину злокачественного заболевания, влияя на сам механизм, запускающий неограниченный клеточный рост и деление. Они блокируют фермент тирозинкиназу, которая передает сигнал к «началу боевых действий» и, собственно, активирует процессы размножения и роста клеток.

Таргетная терапия рака позволяет значительно отдалить его прогрессирование, в том числе и по сравнению со стандартной химиотерапией. Это – значимое преимущество таргетных лекарств.

Способность таргетных препаратов (ингибиторов тирозинкиназы EGFR) продлевать время до прогрессирования опухоли была доказана в крупном анализе, изучающем результаты 23 исследований, в которых участвовало более 14 тысяч больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста [6].

Важно отметить, что при наличии мутации EGFR лечение рака, как правило, не исчерпывается только таргетными препаратами. Вы должны быть готовым к сложной, длительной и комплексной терапии, в том числе оперативному вмешательству, лучевой терапии и др.

Если у вас не обнаружена мутация EGFR

Отрицательный результат молекулярно-генетического анализа на мутацию EGFR еще не говорит о том, что таргетная терапия вам не поможет. Прежде всего, важно выяснить, обнаружены ли в вашей опухоли какие-либо другие «поломки». Хотя мутация рецептора эпидермального фактора роста является самой распространенной среди больных раком легкого, не исключена вероятность и других, более редких «ошибок».

В современных протоколах, на которые опираются онкологи при подборе индивидуальной схемы лечения НМРЛ, настоятельно рекомендуют проводить развернутый молекулярно-генетический анализ для выявления не только самых распространенных «драйвер-мутаций», но и редких «поломок». Современный выбор таргетных препаратов позволяет подобрать «целевое» лекарство для большинства известных мутаций при раке легкого.

Если же в образце вашей опухоли не было обнаружено ни одной генетической «ошибки», таргетная терапия вам действительно не показана. Препараты, которые созданы для того, чтобы попадать «в яблочко», бесцельно не принимают, поскольку они просто не будут работать. Но у онкологов есть и другие терапевтические возможности, которые в вашем случае будут эффективны: это химиотерапия и, возможно, иммунотерапия. И все же вы должны помнить – индивидуальную схему лечения будет определять ваш лечащий врач, опираясь на данные о гистологическом типе вашей опухоли, стадии заболевания и др.

При копировании материалов
ссылка на сайт обязательна.

Источник

Egfr отрицательно что это значит

Рак легкого на сегодняшний день занимает первое место по смертности от злокачественных новообразований в мире. Для этого заболевания характерны нарушения на генетическом уровне, влияющие на клеточный цикл. Многочисленные исследования выявили высокую активность гена EGFR, а также каскада, который запускается при активации этого гена.

Всем больным немелкоклеточным раком легкого перед назначением Гефитиниба или Эрлотиниба необходим анализ опухоли на наличие мутаций EGFR, так как эти препараты будут вряд ли эффективнымв у пациентов без мутаций EGFR.

Наша лаборатория предлагает очень чувствительные методы тестирования мутаций EGFR с использованием сертифицированных методов.

Мутации гена EGFR, определяющие чувствительность опухоли к таргетной терапии

Рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR, ErbB-1) — трансмембранный рецептор, связывающий внеклеточные лиганды из группы эпидермальных факторов роста. Относится к семейству рецепторов ErbB, в частности к подсемейству тирозинкиназных рецепторов (обладающих внутренней тирозинкиназной активностью): EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) и Her 4 (ErbB-4).

Ввиду того, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) участвует в процессах, связанных с клеточным механизмом роста злокачественных новообразований, он стал мишенью для большого класса таргетных препаратов. Ответ на лечение таргетными препаратами у пациентов с мутациями EGFR в опухолях гораздо лучше, чем на лечение препаратами стандартной химиотерапии.

Противоопухолевые таргетные препараты, таких как Гефтиниб (Иресса) и Эрлотиниб (Тарцева), которые являются ингибиторами тирозин-киназы (TKIs) проявляют наибольшую эффективность у пациентов, у которых в опухоли выявлен механизм сигнального пути, обусловленный ненормальным EGFR

Анализ 29 мутаций гена EGFR в опухоли

Что такое EGFR?

EGFR представляет собой трансмембранный рецептор. Он активируется при связывании с EGF (эпидермальным фактором роста). При связывании этого рецептора с лигандом начинается аутофосфориллирование и диммеризация рецепторов, что в свою очередь индуцирует активацию сигнальных путей (последовательное фосфориллирование внутриклеточных киназ). При активации EGFR происходит запуск внутриклеточных сигнальных каскадов, приводящих к росту опухоли; стимуляции процесса метастазирования.

В ряде опухолей выявляются аномальные рецепторы EGF, что, прежде всего, обусловлено наличием мутаций в соответствующем онкогене. Эти мутации могут привести к стабилизации диммерного состояния рецепторов, из-за чего они будут находиться в активированном состоянии. В результате рост клеток опухоли, которые несут мутацию гена EGFR, будет зависеть от передачи сигнала по сигнальному внутриклеточному пути, активируемому EGF.

Важно! Под мутациями гена EGFR подразумевают изменения в последовательности ДНК, а не изменения количества копий онкогена EGFR и уровня экспрессии!

Спектр мутаций, на сегодняшний день выявляемых в гене EGFR традиционными методами, ограничивается заменами, инсерциями и делециями в участке ДНК, который кодирует тирозинкиназный домен рецептора.

Примерно 92% обнаруженных мутаций имеют точечные замены в экзоне 21 и делеции в экзоне 19. В многочисленных исследованиях была не только доказана значимость мутаций в регуляции рецепторов EGF, но и подтвердился тот факт, что опухоли, которые несут подобные мутированные гены, прекрасно отвечают на воздействие ингибиторов домена EGFR.

Также стоит отдельно отметить, что в метастатических очагах опухоли генетические изменения не всегда схожи с изменениями в первичном очаге. Отсутствие мутации в опухолевых клетках (первичных) вовсе не гарантирует, что их не будет в клетках метастазов. Тут важно помнить, что при лечении может измениться сам генотип опухолевых клеток.

Способы определения статуса мутаций онкогена EGFR

На сегодняшний день разработано множество методов, которые позволяют определять изменения в последовательности онкогена EGFR с высокой точностью. Все эти способы имеют как свои недостатки, так и достоинства.

Выбирая метод определениям статуса мутации, нужно, прежде всего, ориентироваться на такие практические аспекты, как:

Наиболее широко применяется секвенирование и методики полимеразной цепной реакции (ПЦР) в разных вариантах.

Наряду со способами определения, разработанными молекулярно-генетическими лабораториями, существуют сегодня коммерческие наборы реактивов, которые позволяют ускорить процедуру выявления мутаций.

Кому рекомендуется проходить тест EGFR?

Препараты Тарцева (Эрлотиниб) и Иресса (Гефитиниб) являются ингибиторами гена EGFR и используются в таргетной терапии рака легких. Эффективность терапии данными препаратами зависит от онкогена KRAS, статуса EGF и прочих факторов.

При лечении ингибиторами EGFR наблюдается улучшение состояния у 80% пациентов, имеющих мутации и 10% пациентов, не имеющих их. У некоторых пациентов с мутациями положительный эффект длительный и довольно сильный.

Тест на мутации онкогена EGFR рекомендуется больным раком легких для оценки возможности терапии препаратами Тарцева или Иресса.

Тест позволяет обнаружить мутации:

Стоимость теста EGFR составляет незначительную часть цены курса лечения такими препаратами и позволяет применять ингибиторы EGFR только для лечения больных, для которых данные препараты эффективны.

Материалом для обнаружения мутаций в онкогене EGFR служит:

Для анализа ткань обязательно должна содержать не менее 50% клеток опухоли.

Применение Гефитиниба (Иресса) в качестве терапии для лечения больных, имеющих мутацию в онкогене EGFR. Клинические исследования.

Открытие мутаций в онкогене EGFR по праву можно считать самым главным событием онкологии прошедшего десятилетия! Издавна EGFR считался хорошей мишенью для противоопухолевого лечения. Сопровождается активация онкогена EGFR появлением у клетки характеристик злокачественного фенотипа. Этот ген представлен в избытке практически во всех опухолях – карциномах. Поэтому EGFR считается рекордсменом по количеству фармакологических антагонистов, которые находятся на разных стадиях клинического применения. Так, например, для угнетения активности онкогена EGFR уже применяются два ингибитора – Эрлотиниба (Тарцева) и Гефитиниба (Иресса), два препарата-антитела – Эрбитукса (Цетуксимаба) и Вектибикса (Панитумумаба), а также один препарат, имеющий «двойную» специфичность – Тайверб (Лапатиниб).

Вторым этапом клинических исследований стало комбинированное применение цитостатических препаратов и Ирессы в качестве терапии НМРЛ (первой линии). К ужасу создателей этих препаратов данные исследования завершились полным провалом: добавление Ирессы к традиционным схемам химиотерапии не улучшило результаты лечения НМРЛ. Поэтому компания AstraZeneca (производитель препарата) подала запрос на приостановку применения Ирессы вплоть до уточнения показаний к применению этого ингибитора. Так Ирессу стали часто упоминать в книгах по таргетной терапии как пример неудачной разработки противоракового препарата. Но даже строгие скептики все-таки признавали, что Иресса демонстрирует поистине чудодейственные результаты в отдельных редких случаях НМРЛ.

Полная разгадка такого феномена наступила в 2004 г. Три независимые группы опубликовали результаты анализа гена EGFR в опухолях у пациентов, пролечившихся Ирессой. Оказалось, что практически все случаи регресса ассоциированы с присутствием мутации в онкогене EGFR.

Наличие этой мутации гарантирует положительный эффект при лечении препаратом, в то время как у пациентов с нормальной последовательностью этого рецептора вероятность чувствительности опухолевых клеток к ингибитору не превышает 5-7%.

Высокая эффективность препарата у больных, имеющих мутации EGFR, ставит вопрос о целесообразности применения этого ингибитора в качестве терапии для этой категории пациентов. Клинические испытания Ирессы ограничиваются преимущественно исследованиями, которые были проведены на представителях восточной расы. Опыт применения препарата у азиатов не может быть перенесен на пациентов европейского происхождения, поскольку Иресса демонстрирует в отношении своей эффективности расовые различия; подобные вариации объясняются повышенной частотой мутаций онкогена EGFR у пациентов из Юго-Восточной Азии.

Итак, основной целью исследования была оценка клинической эффективности ингибитора у российских больных раком легких, имеющих мутации в онкогене EGFR.

Материалы и методы

Данная работа состояла из 2-х независимых фрагментов. На первом этапе была поставлена первоочередная задача выявить частоту мутаций в онкогене EGFR у больных из РФ. Поскольку соматические изменения последовательности ДНК наблюдаются только в аденокарциномах легкого (АК), данное исследование ограничено было опухолями железистого происхождения. Были подобраны архивные блоки от ста девяноста двух больных НМРЛ, проходивших лечение в НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова в 2000–2005 гг. (Санкт-Петербург), и проведен тщательный генетический анализ. После того, как исследователи получили данные о частоте мутаций в онкогене EGFR, было начато исследование эффективности Ирессы. Больные НМРЛ со метастатическими или местно-распространенными АК направлялись на тест EGFR; в качестве источника материала были использованы опухолевые ткани, которые получили в ходе предшествующего оперативного вмешательства, а также биопсийные препараты. В результате такого скрининга было идентифицировано двадцать пять пациентов с рецидивом заболевания или неоперабельной АК, в опухоли которых была выявлена искомая мутация.

Встречаемость мутаций в онкогене EGFR

Мутации в онкогене EGFR были выявлены в 38 из 192 АК. Делеция экзона 19 обнаружена в двадцати пяти (66%) случаях, в свою очередь нуклеотидная замена в 858 кодоне – в тринадцати (34%) опухолях. Такие мутации чаще были найдены у некурящих пациентов. Кроме того, мутированные карциномы были характерны для женщин, однако такая закономерность была связана лишь с половыми различиями. Распределение мутаций в онкогене EGFR не зависело от стадии заболевания, возраста пациентов и гистологического подтипа опухоли.

Препарат Иресса в первой линии терапии у пациентов с мутацией в онкогене EGFR

Назначение этого ингибитора EGFR привело к одному полному (4%) и 11 частичным ответам (44%). Таким образом, показатель частоты ответа на терапию достиг 48%. Остальные пациенты (52%, 13 случаев) демонстрировали стабилизацию опухолевого процесса. Контроль заболевания отмечался у больных НМРЛ, включенных в это исследование. Прецизионное измерение размера опухоли представлялось выполнимым у двадцати одного пациента: в восемнадцати случаях наблюдалось уменьшение опухоли, у двух больных установлено незначительное увеличение опухолевых очагов, а в одном наблюдении объем пораженных тканей оставался неизменным. Медиана периода без прогрессирования составила около 8,0 месяцев (в диапазоне 2,2–20,0 месяцев), в свою очередь не была достигнута медиана продолжительности жизни. Ответ опухоли на терапию зарегистрирован у десяти (59%) из семнадцати больных с мутацией del19 и только у двух (25%) из восьми пациентов с нуклеотидной заменой L858R. При сопоставлении медиан уменьшения опухолевого очага это различие доходило до уровня статистической достоверности (p=0,05, 50% против 24%).

Стандартная дозировка препарата Ирессы составляет 250 мг/сут, что около одной трети от максимально переносимой дозы, в то время как Тарцева назначается примерно в эквиваленте максимально переносимой дозы. Именно с таким различием некоторые специалисты связывают тот факт, что при сопоставлении результатов клинических испытаний препарат Тарцева демонстрирует большую токсичность и эффективность, чем Иресса.

Если дозировка ингибитора EGFR действительно имеет критическое значение, то клинический эффект нужно ожидать у больных со сниженной массой тела или у которых наблюдаются побочные эффекты от терапии. В рамках такого исследования были проанализированы взаимоотношения между следующими параметрами: масса тела пациентов, выраженность побочных эффектов и результаты лечения (динамика изменения размеров злокачественных очагов, ответ опухоли на лечение, продолжительность периода без прогрессирования), однако не было обнаружено никаких значимых закономерностей.

Представленная серия пациентов продемонстрировала хорошую переносимость терапии: побочные эффекты третьей степени по шкале ECOG были отмечены только у четырех больных, вторая степень осложнений зарегистрирована у девяти пациентов, а у оставшихся тринадцати человек неблагоприятные последствия приема препарата ограничивались проявлениями первой степени. Основным побочным эффектом была кожная сыпь (наблюдалась у девятнадцати из двадцати пяти больных; 76%; первая степень – у семи человек, вторая степень – у девяти, третья степень – у трех больных). Диарея наблюдалась у четырнадцати (56%) из двадцати пяти человек (первая степень – восемь человек; вторая степень – пять; третья степень – один). Другими осложнениями была сухость кожи (у десяти из двадцати пяти больных) и изменения ногтей (в шести из двадцать пяти случаев). Необходимость в перерыве лечения (десять дней) в связи с серьезным проявлением побочных эффектов потребовалась в двух случаях (один перерыв у одного больного и два перерыва у другого пациента). Ни в одном из наблюдений не было зарегистрировано пневмонита.

Выводы

В соответствии с такими данными в нашей работе была найдена достоверная корреляция между мутациями онкогена EGFR и отсутствием анамнеза курения у больных с АК (p=0,00004). Также мутация обнаруживалась у пациентов-курильщиков (8%, у 8 из 98), что говорит о нецелесообразности учитывать статус курения при отборе пациентов на EGFR-тестирование.

В свою очередь частота ответа опухоли на терапию была немного ниже, чем в таких же исследованиях на пациентах монголоидной расы. Интересно, что опубликованное исследование больных НМРЛ европейского происхождения показало похожий процент регрессов новообразований. Высокая частота ответов у пациентов азиатского происхождения объясняется увеличенной встречаемостью мутаций онкогена EGFR в этой категории опухолей.

Проведенный анализ данных подтвердил то, что даже среди пациентов с мутированным онкогеном EGFR восточная раса ассоциирована с наибольшей вероятностью объективного ответа на терапию Ирессой. Если в то же время проанализировать не частоту регрессов НМРЛ, а показатели контроля этого заболевания, то результаты всех исследований выглядят сходными, в них не было выявлено никаких расовых различий.

Иресса обладает большей клинической эффективностью в плане мутированных EGFR НМРЛ по сравнению с цитостатической терапией. Такие результаты подтверждаются как сравнением результатов исследований второй фазы с историческим контролем, так и клиническими рандомизированными испытаниями. В свою очередь оптимальная последовательность применения цитостатических препаратов и ингибиторов EGFR при лечении мутированного EGFR остается предметом обсуждения.

Использование ингибитора EGFR для лечения пациентов с мутациями в онкогене EGFR получило регистрационную поддержку во многих развитых странах мира. Скорее всего, следующим вопросом для изучения будет целесообразность применения Гефитиниба в адъювантном режиме. Самые первые исследования Ирессы, которые проводились на азиатах и не сопровождались отбором пациентов на основе теста EGFR, были приостановлены из-за случаев развития пневмонита. Учитывая выраженную чувствительность мутированных EGFR к Ирессе и низкий риск пневмонита у европейцев, перспективность возобновления клинических испытаний этого ингибитора EGFR представляется очевидной.

Данное исследование было поддержано РФФИ (гранты 09-04-92105, 09-04-90402 и 08-04-13631) и Правительством Москвы (грант 08-15).

Источник

• ← efuse blow success при загрузке телефона что это значит
• egfr что это такое →