Лефлуномид или арава что лучше

Новое в лечении ревматоидного артрита

В последнее время тактика лечения ревматоидного артрита значительно изменилась. Новое в лечении ревматоидного артрита – это отказ от выжидательной позиции и раннее назначение агрессивного курса терапии. Это привело к тому, что специалистами была признана обратимость патологического процесса на ранних стадиях заболевания при назначении активной терапии сразу после установления диагноза.

Врачи клиники «Парамита» используют самые современные методы и лекарственные препараты для помощи больным ревматоидным артритом, сочетая их назначение с методами восточной терапии.

Ревматоидный артрит в цифрах

По современным представлениям ревматоидный артрит (РА) – это сложное многофакторное, хроническое, неуклонно прогрессирующее, системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит длительный воспалительный процесс в организме с язвенно-деструктивным поражением и разрушением суставов.

Поражение РА населения составляет около 1% всего населения земного шара. Болеют лица любого возраста, от младенцев до пожилых людей, чаще женщины. По статистике ревматоидный артрит был установлен на 1-м году заболевания у 57,9% пациентов, остальные лечились по поводу недифференцированного (неустановленного вида) артрита (НДА), а это значит, не получали необходимой терапии. Еще через год у 33% больных этой группы был выявлен РА, то есть, их лечение замедлилось еще почти на год.

Новейшие принципы лечения РА

В последние десятилетия сформировались основные принципы терапии ревматоидных поражений, их придерживаются специалисты всего мира.

Принцип первый – ранее выявление

Лечить ревматоидные процессы непросто, результат во многом зависит от результатов обследования, установленного диагноза и предполагаемого прогноза болезни. Выявить ревматоидную патологию на ранней стадии сложно, так как похожие симптомы наблюдаются и при других заболеваниях. Поэтому очень большое значение придается выявлению РА и установлению развернутого диагноза, позволяющего сделать прогноз течения болезни у данного больного и назначить ему адекватные лечебные мероприятия.

Диагноз ревматоидного артрита ставится на основании:

ФК (функциональный класс) ревматоидного процесса позволяет оценить сохранность трудовых навыков. По степени их нарушения выделяют 4 ФК.

Диагноз должен включать в себя клиническую и рентгенологическую стадии заболевания, активность патологического процесса, наличие/отсутствие РФ и системных поражений. Это позволит подобрать больному наиболее подходящую схему лечения.

Принцип второй – раннее назначение медикаментозной терапии

Схемы лечения ревматоидного артрита нового поколения учитывают клинически подтвержденный факт, что при раннем назначении активных лечебных мероприятий патологический процесс можно остановить и даже повернуть вспять. Поэтому главной целью является раннее выявление заболевания с назначением адекватного лечения, а непосредственными задачами:

Современная тактика ведения ревматоидных поражений – это агрессивная тактика, когда больному назначается комплексное лечение с максимальными дозировками основных (базисных) противовоспалительных препаратов (БПВП). При этом противовоспалительные средства подбираются по результатам обследования. Раз в квартал проводится текущее обследование с целью проверки результативности проводимой базисной терапии. В состав медикаментозной терапии обязательно вводятся биологические препараты.

Принцип третий – сокращение симптоматической терапии

Новое в лечении ревматоидного артрита – это еще и подход к симптоматической терапии. Сейчас отказались от стандартных схем применения обезболивающих и общих противовоспалительных средств. Их назначают строго индивидуально при наличии воспалительной боли и обязательно сочетают с приемом базисных медицинских препаратов.

Допускается даже нерегулярный прием лекарств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – их принимают по мере необходимости максимально короткими курами или одноразово, используя только один препарат этой группы. Это связано с побочными эффектами НПВП – они вызывают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще одна опасность применения этой группы препаратов в том, что на ранних стадиях заболевания они быстро снимают все симптомы заболевания и создают иллюзию полного выздоровления. Это часто приводит к отказу больного от дальнейших лечебных мероприятий и прогрессированию ревматоидного процесса.

Еще одна группа препаратов для лечения ревматоидных поражений – глюкокортикостероиды (ГКС). Они оказывают, как симптоматическое, так (частично) и патогенетическое действие, подавляя процесс разрастания соединительной ткани в суставах, деструкцию хрящевой и костной ткани. На первых начальных стадиях ревматоидного процесса их назначают только при наличии выраженного болевого синдрома воспалительного характера – ГКС отлично снимают воспаление и боль, после чего их отменяют.

Но есть категории больных, в основном это лица преклонного возраста, которым не подходят препараты базисной терапии. В таких случаях эту роль берут на себя ГКС, назначаемые продолжительными курсами в низких дозировках. Иногда их вводят в суставы. Назначение их требует регулярного обследования больного из-за возможных побочек: остеопороза, язвенных процессов в ЖКТ и т.д.

В последние годы препараты этой группы все чаще назначают короткими курсами в высоких дозировках (пульс-терапия). Показаниями для таких процедур лечения являются тяжелые системные поражения (сердца, печени, почек).

Принцип четвертый – двигательная активность

Она необходима для профилактики контрактур и анкилозов (снижение объема движений в суставе или его полная неподвижность), а также мышечных атрофий необходима даже в период обострений – назначается щадящий комплекс лечебной физкультур – ЛФК. По мере улучшения состояния больного нагрузки увеличиваются.

Одновременно назначаются курсы лечебного массажа и физиотерапевтических процедур, усиливающих эффект ЛФК. Для сохранения нормального положения конечности назначают ношение ортезов, но только по нескольку часов в день – постоянное ношение ортезов считается неприемлемым. Двигательная активность значительно улучшает качество жизни больных с ревматоидными поражениями.

Препараты для медикаментозного лечения

Все препараты от ревматоидного артрита делятся на симптоматические и базисные. Симптоматические – это НПВП и ГКС, а базисные – синтетические и биологические.

Лекарственные средства этой группы угнетают образование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ делится на два вида: ЦОГ-2, участвующую в синтезе простагландинов, поддерживающих воспаление и боль, и ЦОГ-1, поддерживающую синтез простагландинов, стимулирующих секрецию слизи в органах пищеварения и защищающих стенки органов от различных воздействий.

НПВП, подавляющие только ЦОГ-2 (Нимесулид, Мелоксикам), – это лекарства нового поколения. Они обладают селективным (избирательным) действием и почти не имеют побочного действия на ЖКТ при правильном применении. Они также применяются в современной практике.

Глюкокортикоидные гормоны

Глюкокортикоиды (Преднизолон, Дексаметазон, Метипред) назначаются при тяжелом течении ревматоидных процессов, сильных болях и поражении внутренних органов. В зависимости от состояния пациента эти препараты назначают или достаточно длительно малыми дозами (например, пожилым больным с противопоказаниями для базисной терапии), или короткими курсами очень большими дозами (пульс-терапия). Введение гормональных препаратов в полость сустава может приостановить его воспаление и формирование контрактуры.

Синтетические базисные противовоспалительные препараты

Синтетические базисные препараты применяются достаточно давно, но не потеряли своей актуальности. Курс начинается с назначения одного препарата этой группы. При высокой активности РА лечение начинают с Метатрексата, при средней и небольшой – с Сульфасалазина или Плаквенила. За эффективностью терапии тщательно наблюдают и если эффект есть, но недостаточный, присоединяют еще один базисный препарат (синтетический или биологический). Если эффекта нет, препарат меняют.

Биологические (генно-инженерные) БПВП – биологические агенты

Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты

Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны

Источник

Арава® (20 мг)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 100 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – лефлуномид 10,000 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк

активное вещество – лефлуномид 20,000 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172)

активное вещество – лефлуномид 100,000 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Описание

Круглые таблетки с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной стороне «ZBN» (для дозировки 10 мг) или «ZBP» (для дозировки 100 мг).

Таблетки треугольной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, с гравировкой на одной стороне «ZBO» (для дозировки 20 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты селективные. Лефлуномид.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 в ходе первичного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и печени, что было доказано исследованиями с применением 14C-лефлуномида, меченного радиоактивным изотопом.

Данный метаболит отвечает за всю активность препарата Арава.

Распределение. В плазме человека активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками (альбумин). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62%. В интервале терапевтических концентраций связывание А771726 линейное. Связывание А771726 несколько уменьшается и более изменчиво в плазме больных, страдающих ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Интенсивное связывание А771726 с протеинами может привести к вытеснению из связей других, хорошо связывающихся с протеинами лекарственных соединений.

Взаимодействия плазменных протеинов с варфарином в клинически значимых концентрациях не выявляются. Ибупрофен и диклофенак не вытесняют А771726, тогда как несвязанная фракция А771726 увеличивается в 2-3 раза в присутствии толбутамида. Активный метаболит А771726 вытесняет ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвязанные фракции этих препаратов увеличиваются только на 10–50%. Нет доказательств того, что эти эффекты имеют клиническое значение. Соответственно интенсивному связыванию с протеинами объём распределения А771726 мал (около 11 литров). Преимущественное поглощение его эритроцитами не наблюдается.

Биотрансформация. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, в том числе 4-трифторметилаланина. Метаболическая биотрансформация лефлуномида до А771726 и последующий метаболизм А771726 не регулируется ни одним ферментом; эти процессы осуществляются в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследование лекарственного взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что ферменты СYP участвуют в метаболизме лефлуномида лишь в малой степени.

Введение пероральной суспензии из порошка активированного угля или холестирамина ведёт к быстрому и значительному ускорению выведения А771726 и снижению плазменных концентраций. Это достигается в процессе гастроинтестинального диализа и/или нарушения энтерогепатической рециркуляции.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика активного метаболита А771726 после введения однократной пероральной дозы у больных, находящихся на непрерывном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых. Выведение А771726 осуществлялось быстрее у больных, находящихся на гемодиализе, что не обусловлено извлечением препарата в диализате.

Фармакокинетика при печёночной недостаточности

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печёночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками и выводится из организма в ходе печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут быть нарушены при дисфункции печени.

Фармакокинетика у детей

Системная экспозиция активного метаболита А771726 у детей с полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), в возрасте от 3 до 17 лет, с массой тела  40 кг была ниже по сравнению с взрослыми больными с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Данные по фармакокинетике у больных пожилого возраста (старше 65 лет) малочисленны, но они не противоречат фармакокинетическим данным, полученным у больных среднего возраста.

Фармакодинамика

Арава является модифицирующим болезнь противоревматическим средством с антипролиферативными свойствами.

Лекарственное средство Арава эффективно при артритах и других аутоиммунных заболеваниях, при трансплантации, главным образом, когда применяется в чувствительной фазе. Арава обладает иммуномодулирующими (иммуносупрессивными) свойствами, действует как антипролиферативный агент и проявляет противовоспалительные свойства. При аутоиммунных заболеваниях Арава оказывает наибольшие защитные эффекты, когда применяется в ранней стадии прогрессирования заболевания.

Арава быстро и почти полностью метаболизируется до активного метаболита А771726, который считается ответственным за терапевтический эффект препарата.

Активный метаболит препарата Арава (А771726), ингибирует у человека фермент дегидрооротат дегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Эффективность препарата Арава в лечении ревматоидного артрита была продемонстрирована в 4 контролируемых клинических исследованиях (1 на второй стадии и 3 на третьей стадии исследований).

Лечебный эффект Аравы очевиден через 1 месяц, стабилизируется к 3-6 месяцу и сохраняется в течение всего курса лечения.

Результаты эффективности 20 мг поддерживающей дозы Аравы более благоприятны, но результаты безопасности свидетельствуют в пользу поддерживающей дозы 10 мг/день.

Многоцентровое рандомизированное исследование на 94 пациентах в возрасте от 3 до 17 лет с активным течением полиартикулярного ЮРА показало, что частота побочных эффектов не зависела от применения лефлуномида и метотрексата, доза препарата, используемая некоторыми пациентами, приводила к относительно низкой эффективности. Результаты исследований не позволяют рекомендовать эффективную и безопасную дозу применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Эффективность препарата Арава была продемонстрирована в одном контролируемом рандомизированном исследовании с двойной анонимностью 3L01, которое проводилось на 188 пациентах с псориатическим артритом, применявших 20 мг/день. Продолжительность лечения составила 6 месяцев.

Применение лефлуномида 20 мг/день было значительно эффективнее плацебо в уменьшении симптомов артрита у пациентов с псориатическим артритом: КОПА (Критерий ответа псориатического артрита) пациентов с лечебным эффектом составил 59% в группе пациентов, применяющих лефлуномид и 29,7% в группе пациентов, применяющих плацебо до 6 месяцев (р

Источник

Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Сложность лечения ревматоидного артрита (РА) связана с развитием хронического аутоиммунного воспаления в синовиальной оболочке суставов и развитием агрессивного синовита, разрушающего суставной хрящ и костную ткань головок мелких и крупных суставов. Заболевание носит прогрессирующий характер с постоянным персистированием активности воспаления в течение многих лет и десятилетий [1]. Нестероидные (НПВП) и стероидные (ГК) противовоспалительные препараты дают только временное уменьшение болевого синдрома и клинических проявлений активности. Пик заболеваемости РА приходится на 45–55 лет, что создает для врача дополнительные трудности в лечении. Больные РА нуждаются в постоянной противовоспалительной терапии в течение многих лет. Пожилой контингент представляет собой группу повышенного риска развития осложнений НПВП и в связи с возрастом, и в связи с частым наличием сопутствующей патологии и применением лекарственных средств по их поводу [2]. Базисные (медленнодействующие) противовоспалительные препараты (БПВП) способны в ограниченном числе случаев индуцировать развитие клинических ремиссий при РА но они в большей степени, чем НПВП и ГК, подавляют активность синовита и замедляют прогрессирование деструкции [3]. Тем не менее лечение конкретного больного в течение 10–20 лет требует не только эффективного подавления основных проявлений болезни, но и возможности длительного использования лекарственного средства. Большинство БПВП (соли золота, Д–пеницилламин, алкилирующие цитостатики) высоко эффективны при РА, однако только 30–50% больных переносят эти виды терапии более 12 месяцев. Кроме того, по мере увеличения срока лечения некоторыми из этих препаратов (соли золота, Д–пеницилламин, циклофосфамид, проспидин) развиваются тяжелые и потенциально жизнеопасные осложнения («золотая» почка, «золотое» легкое, мембранозный гломерулонефрит, миастенический синдром, лекарственная волчанка, геморрагический цистит, рак мочевого пузыря и пр.). Метотрексат в последние годы наиболее часто используется как БПВП при РА, что связано с его эффективностью у большинства больных и относительно хорошей переносимостью в течение многих месяцев и лет у большинства больных. Сульфасалазин также отличается хорошей переносимостью при РА, но будучи весьма эффективным при серонегативных вариантах болезни, он не всегда позволяет добиться 50% улучшения по критериям Американского колледжа ревматологов (ACR) при активных серопозитивных вариантах. Поэтому, как и плаквенил, сульфасалазин большей частью применяется при комбинированной базисной терапии РА. Степень токсичности БПВП определяется не столько частотой развития слабых или умеренных нежелательных реакций, которые требуют только временного перерыва в лечении, сколько частотой окончательных отмен препарата из–за непереносимости. Поэтому разработка новых методов эффективной и максимально безопасной терапии является весьма актуальным для клиницистов–ревматологов.

Источник

Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита и перспективы использования при других заболеваниях

Исследованы возможности комбинированной терапии ревматических заболеваний лефлуномидом и биологическими агентами. Показано, что лефлуномид, созданный специально для лечения ревматоидного артрита, способен оказывать эффект при различных ревматических и не

Possibilities of combined therapy of rheumatic diseases with leflunomide and biological agents were studied. It was shown that leflunomide which was created specifically for rheumatoid arthritis treatment can be effective in different rheumatic and non-rheumatic conditions.

Ревматоидный артрит (РА) до сих пор остается одним из наиболее тяжелых заболеваний человека, хотя внедрение в клиническую практику новых классификационных критериев [1] и концепции контролируемого лечения РА «Лечение до достижения цели» (Treat to target) [2] привело к снижению частоты развития тяжелых, быстропрогрессирующих вариантов заболевания. На сегодняшний день неоспоримым является факт, что ранняя диагностика РА и как можно более раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) позволяют предотвратить развитие выраженных структурных разрушений сустава, определяющих формирование необратимых функциональных нарушений. Разработка классификационных критериев РА Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR)/Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) 2010 г. [1] и внедрение их в повседневную практику способствуют раннему началу эффективной терапии РА. Необходимость как можно более раннего назначения БПВП больным РА обусловлена еще и тем, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания. В крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10–14 лет) выявляются серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [3]. Таким образом, дебют клинических проявлений РА может, по сути, быть на фоне длительно текущего синовита.

В соответствии с последними международными [4, 5] и национальными рекомендациями [6] ведущая роль в лечении РА остается за БПВП. По рекомендациям EULAR (2013) [4] и отечественным рекомендациям [5] лечение БПВП начинают сразу после установления диагноза РА, метотрексат (МТ) является препаратом первой линии, при невозможности его назначения лечение начинают с других БПВП — лефлуномида или сульфасалазина или с комбинации БПВП (независимо от использования препаратов с или без глюкокортикоидов). В рекомендациях ACR [5] указывается, что при раннем РА начинают терапию с БПВП, предпочтительнее с МТ. Во всех рекомендациях указывается, что у больных, ранее не получавших БПВП, начинать терапию можно с комбинации БПВП: с тройной комбинации [4, 6] или двойной/тройной [5]. При этом авторы оговаривают, что при низкой активности РА нет строгих доказательств преимущества тройной комбинации перед монотерапией БПВП, монотерапия в большинстве случаев приводит к хорошему эффекту, проще для приема и дешевле для пациента и лучше переносится, чем комбинация трех БПВП. При исходно умеренно или высокой активности РА двойная комбинация БПВП имеет небольшую разницу в эффективности по сравнению с монотерапией БПВП, а тройная терапия может использоваться при необходимости достижения более быстрого эффекта при определенных социальных причинах (невозможность прервать работу), поскольку, как правило, тройная комбинация исследовалась вкупе с высокими дозами преднизолона в дебюте лечения, что ускоряло снижение активности РА, но не предотвращало развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [7, 8]. Введение в рекомендации по ведению больных РА возможности начинать терапию сразу с комбинации трех БПВП, одним из которых должен быть МТ, основывалось на результатах контролируемых исследований, показавших, что тройная комбинация имеет преимущества перед монотерапией и даже имеет сходный эффект с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [9–13]. Хотя эти исследования продемонстрировали сходные результаты, но определенные методические ограничения при их проведении не позволяют достоверно рекомендовать такой подход к лечению больных ранним РА [14]. Кроме того, недавние исследования показали, что последовательная монотерапия БПВП при использовании принципов Treat to target так же эффективна в отношении клинических, функциональных и структурных исходов РА, как и комбинация БПВП [15, 16]. А последовательное усиление терапии от монотерапии МТ до ГИБП достоверно эффективнее, чем комбинация БПВП [15].

Последние рекомендации EULAR при выборе препарата первой линии составлялись с учетом данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), обсужденных в систематическом обзоре [14]. В рекомендациях подчеркивается, что монотерапия МТ или его комбинация с глюкокортикоидами (ГК) у не получавших ранее БПВП больных приводит к достижению низкой активности или достижению 70% улучшения по критериям ACR у 25–50% с ранним РА за 6–12 месяцев. Более ранние Европейские рекомендации при оценке наиболее часто назначаемых препаратов (метотрексата и лефлуномида) основаны на систематическом обзоре 2008 г. [17], использовавшем данные метаанализа 2003 г. [18] двух исследований, в которых через 1 и 2 года терапии число больных, достигших эффекта лечения по критериям ACR20, было недостоверно больше на МТ. Соотношение шансов через год составило 1,43 (95% CI 1,15–1,77), через 2 года 1,28 (95% CI 0,98–1,67). При этом метотрексат продемонстрировал несколько меньшее улучшение качества жизни по опроснику SF-36, чем лефлуномид (OR физической компоненты SF-36 — 3,00 и 95% CI 5,41–0,59). Влияние на рентгенологическое прогрессирование у МТ и лефлуномида было одинаковым. При сравнении лефлуномида с сульфасалазином [19] было показано, что применение лефлуномида приводило к развитию эффекта по критериям AC20 и ACR50 у большего числа больных и к большему улучшению функции больных (ACR20 82% vs 60%, p = 0,008; ACR50 52% vs 25%, p = 0,040; HAQ –0,5 vs –0,29, p ≤ 0,030). Рентгенологические изменения были одинаковы для обоих препаратов [20]. Заключение по сравнению этих трех основных БПВП, зарегистрированных в РФ, представлено в табл. 1.

Метаанализ по 7 РКИ [21], включившим 2861 пациента, получавших монотерапию БПВП (1432 получали лефлуномид, 312 — плацебо, 922 — МТ и 133 — сульфасалазин), показал: лефлуномид в сравнении с плацебо увеличивает возможность достижения 20% улучшения по критериям ACR в 2 раза (относительный риск [RR] 2,02; 95% CI 2,33–8,17) через 1 год лечения. Эффективность лефлуномида не уступала МТ по основным параметрам. Лефлуномид по сравнению с МТ у несколько большего процента больных приводил к 50% и 70% улучшению, к несколько большему снижению активности по оценке врача (Визуальная аналоговая шкала), снижению СРБ и улучшению функции по опроснику HAQ. Сульфасалазин несколько в большей степени снижал СОЭ, хотя при лечении лефлуномидом больше пациентов достигли 50% и 70% улучшения по критериям ACR, и также имел преимущества по улучшению функции по HAQ, уменьшению уровня СРБ.

Следует отметить удовлетворительную переносимость лефлуномида. Большинство нежелательных лекарственных реакций развиваются в первые 3–4 месяца лечения, не являются серьезными и приводят к отмене препарата по нашим данным в 10% случаев [25]. Наиболее часто развиваются кожные реакции (зуд, реже с сыпью), диарея и повышенное выпадение волос. Последнее прекращается через 3–4 месяца. Временные перерывы в лечении или временное уменьшение дозы до 10 мг в сутки, назначение антигистаминных препаратов позволяли купировать НЛР и успешно продолжить лечение лефлуномидом. Следует отметить редкое развитие респираторных инфекций на фоне приема лефлуномида, без утяжеления их течения, что отмечали и другие авторы [22], показавшие даже уменьшение риска развития респираторных заболеваний при лечении лефлуномидом (RR 0,64, 95% CI 0,41–0,97).

Таким образом, по европейским и национальным рекомендациям [4, 6] препаратом первой линии является МТ, а по рекомендациям ACR — любой БПВП, предпочтительнее метотрексат. Оба препарата — МТ и лефлуномид способны подавлять активность и прогрессирование РА у большинства больных, особенно при назначении их в первые месяцы болезни, имеют хороший спектр безопасности.

Лефлуномид (Арава) — препарат, созданный специально для лечения РА.

По данным ряда зарубежных и отечественных исследований можно заключить, что лефлуномид начинает действовать уже в течение первых четырех недель [23, 24–26], он эффективен и на ранней, и на поздней стадиях РА [27, 28]. Причем важно отметить, что все исследования эффективности и переносимости были проведены на оригинальном препарате Арава (с запатентованным составом), таким образом, все свойства лефлуномида можно отнести только к оригинальному препарату — Арава. По нашим данным уменьшение образования новых эрозий в суставах кистей и стоп было зарегистрировано через 6 месяцев лечения, в то время как при терапии метотрексатом замедление прогрессирования отмечается не раньше, чем через год приема [26].

Различные РКИ, в которых сравнивалась эффективность лефлуномида и МТ, подтверждают, что различия в эффекте зависят от подбора больных и не носят принципиального характера. Так, в исследовании Strand и соавт. (1999) [25] лефлуномид и МТ показали равную эффективность при РА в сравнении с плацебо (р 0,05).

Уже в ходе открытых продолжений исследований с применением ритуксимаба на протяжении до 6 лет было установлено сохранение его эффекта в длительные сроки [62], а также возможность без потери эффекта и при хорошей переносимости использовать совместно с ритуксимабом другие БПВП (помимо метотрексата), в частности лефлуномид [63]. Имеются сообщения об использовании комбинации лефлуномида и ритуксимаба в реальной клинической практике. В одном из них [64] ритуксимаб присоединялся к неэффективной терапии лефлуномидом у 15 больных с высокой активностью РА, через 6 месяцев хороший и умеренный эффект по критериям EULAR развился у 80% больных, а также отмечено длительное сохранение эффекта одного курса ритуксимаба — в среднем 46 недель. За период наблюдения отмечено развитие 12 банальных инфекций и 1 серьезной кишечной инфекции. По данным J. Hensen и соавт. [65] развитие хорошего и удовлетворительного эффекта по критериям EULAR отмечено у 7 из 10 больных, получавших лефлуномид и ритуксимаб, в 2 случаях была отмена терапии из-за непереносимости, а у 5 больных эффект после 1 курса ритуксимаба сохранялся 6–30 месяцев.

По данным Российского регистра больных, получающих ритуксимаб (АРБИТР) [66], из 802 больных 44 пациента с высокой активностью РА (средний DAS28 6,2) получали ритуксимаб в комбинации с лефлуномидом. Развитие клинически значимого снижения DAS28 (на 1,6 балла) отмечено через 8 недель, а через 24 недели DAS28 = 3,8 балла. При сравнении групп больных, получавших ритуксимаб в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом, было получено: соответственно достижение низкой активности РА у 10,8% и 18,2% больных (р = 0,09), развитие ремиссии у 11,7% и 13,6% больных. Нежелательные реакции развивались с равной частотой: у 25,7% больных, получавших ритуксимаб и метотрексат, и у 21,7% больных, получавших ритуксимаб и лефлуномид.

Таким образом, в реальной клинической практике комбинация ритуксимаба и лефлуномида по эффективности и переносимости сопоставима с эффективностью и переносимостью комбинации ритуксимаба и метотрексата.

Комбинацию тоцилизумаба и лефлуномида можно оценить по результатам исследования TOWARD [67]. Метотрексат + плацебо получали 224 пациента, метотрексат + тоцилизумаб — 456, лефлуномид + плацебо — 50 и лефлуномид + тоцилизумаб — 78 пациентов. Эффект терапии по критериям ACR20 был примерно одинаков и составил в группе метотрексата 25% и 59%, а в группе лефлуномида — 18% и 65%. Переносимость терапии не менялась от вида БПВП.

В наблюдательном 6-месячном исследовании была сравнена эффективность и переносимость комбинации тоцилизумаба либо с МТ (n = 62), либо с лефлуномидом (n = 29) в лечении больных с активным РА, не ответивших на один или более БПВП и/или ГИБП [68]. Оценивались уменьшение активности РА, изменение функции больных, переносимость и профиль НЛР. К началу лечения группы были сопоставимы по основным клиническим и лабораторным параметрам, количеству ранее используемых БПВП и ГИБП. Через 6 месяцев достоверных различий в изменении активности РА и функции больных между группами не было. Серьезные НЛР были зарегистрированы у 11% и 10% больных, получавших комбинацию тоцилизумаба с МТ или лефлуномидом соответственно. Таким образом, лефлуномид по эффективности и переносимости может быть альтернативой МТ в комбинации с тоцилизумабом.

В совещании 18 экспертов [69] было высказано мнение об эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и биологических агентов. Эксперты обсудили возможные ситуации для назначения комбинации лефлуномида и биологических агентов:

Оценка риска использования комбинированной терапии при РА, по мнению экспертов, представлена в табл. 4.

Таким образом, проведенные исследования, касающиеся комбинированной терапии лефлуномидом и биологическими агентами, позволяют сделать следующие выводы:

Для уточнения места лефлуномида в комбинированной терапии РА необходимы дополнительные контролируемые исследования, поскольку это может улучшить прогноз у больных с неблагоприятным течением РА.

Лефлуномид с успехом используется в лечении и других ревматических заболеваний: 1) псориатического артрита, эффект в отношении кожного псориаза и псориатического артрита показан в открытых исследованиях [70–73] и в РКИ [74]; 2) ювенильного ревматоидного артрита [75, 76]; 3) при АНЦА-ассоциированных васкулитах [77]. Появились единичные пилотные испытания лефлуномида при системной красной волчанке, показавшие его эффективность [78, 79], в том числе при люпус-нефрите [80]. В открытых исследованиях была показана эффективность лефлуномида при болезни Крона [81, 82]. Лефлуномид оказался эффективным препаратом при ревматической полимиалгии: полный или частичный эффект развивался у большинства больных, при этом удавалось уменьшить дозу ГК [83, 84]. Есть данные об эффективности лефлуномида при миастении гравис [85].

Особый интерес представляют данные о позитивном действии лефлуномида в отношении цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Известно, что ЦМВ инфекция является частой причиной смерти реципиентов при трансплантации органов, нередким инфекционным осложнением при массивной иммуносупрессивной терапии ревматических, онкологических заболеваний. В литературе появились данные об эффективности (противовирусной активности in vitro и in vivo) лефлуномида в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными препаратами в отношении ЦМВ инфекции [86–88]. Обсуждается даже возможность профилактизировать ЦМВ инфекцию назначением лефлуномида [89]

Таким образом, лефлуномид (Арава), созданный специально для лечения РА, способен оказывать эффект при различных ревматических и не ревматических состояниях.

Литература

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник